

Ustekinumab og graviditet
Fråga: Henvendelse fra lege: Gravid kvinne i uke 6 bruker Stelara (ustekinumab) mot Crohns sykdom. Siste injeksjon ble gitt før hun oppdaget at hun var gravid. Hvordan er det med bruk av denne medisinen hos gravide?
Sammanfattning: Dokumentasjon på bruk av ustekinumab under graviditet er begrenset, men økende. Det er til nå ikke kommet signaler som tyder på direkte fosterskadelig effekt av ustekinumab, men dokumentasjonen er for begrenset til at man helt sikkert kan utelukke en mindre risikoøkning.
Det er svært viktig at mor er godt behandlet under svangerskapet, og beslutningen om kontinuering av ustekinumab må gjøres med bakgrunn i en grundig nytte-risikovurdering, og gastroenterolog bør involveres. Dersom ustekinumab er nødvendig for mors helse kan behandlingen etter vår vurdering fortsette under svangerskapet. Dette er også rådet fra et amerikansk fagmiljø.
Svar: Farmakokinetikk i forbindelse med graviditet
Ustekinumab er et humant IgG1 monoklonalt antistoff som hemmer aktiviteten til de proinflammatoriske cytokinene interleukin (IL)-12 og -23 (1). Den forholdsvis høye molekylvekten tilsier begrenset grad av passiv diffusjon over placenta. I likhet med andre IgG-baserte legemidler forventes derimot aktiv transport over placenta via føtale Fc-reseptorer fra begynnelsen av 2. trimester, og ustekinumab er påvist i navlestrengsblod i høyere konsentrasjon enn hos mor (2-5). Også i likhet med flere andre biologiske legemidler er halveringstiden for ustekinumab lang, angitt til anslagsvis 3 uker (15-32 dager) (1-3). Dette tilsier om lag 15 uker (5 halveringstider) fra siste dose til legemidlet er eliminert. Farmakokinetikk for intrauterint eksponerte barn er lite undersøkt, men i en studie med ni barn var median tid før legemidlet ble eliminert 9 uker, med variasjon fra 6-19 uker. Median tid for siste maternale dose av ustekinumab før fødsel var 44,5 dager. Tid før legemidlet ble eliminert hos barna korrelerte med tidspunkt for siste dose med ustekinumab før fødselen, med lengst eliminasjonstid hos barnet når mor fikk ustekinumab kortest tid før fødselen (5).
Dokumentasjon på bruk under graviditet
Vi viser til en artikkel skrevet av RELIS i 2019 som omhandler bruk av biologiske legemidler ved graviditet og amming. Her angis at andre legemidler med mer dokumentasjon bør foretrekkes fremfor ustekinumab under graviditet. Avgjørelser om behandling av gravide med biologiske legemidler må imidlertid skje på individuelt grunnlag, hvor man vurderer fordelen ved behandlingen mot mulig risiko for barnet. I mange tilfeller kan også dårlig kontrollert sykdom hos den gravide utgjøre en risiko for barnet (2).
Nyere publikasjoner
Det er i etterkant av den overnevnte RELIS-artikkelen kommet noen få publikasjoner som omhandler ustekinumab og svangerskap, deriblant en oversiktsartikkel fra 2021 der dokumentasjonen på området ble gjennomgått. Forfatterne av denne viser til kasusrapporter, registerstudier og kohortstudier som omfatter noen titalls gravide eksponert for ustekinumab. Det er i disse publikasjonene ikke avdekket signaler som tyder på at ustekinumab øker risiko for negative svangerskapsutfall. Forfatterne påpeker imidlertid at studiene er små og har metodologiske svakheter (3).
Forfatterne av oversiktsartikkelen viser også til flere hundre ustekinumab-eksponerte svangerskap fra legemiddelprodusentens graviditetsregister, men på tidspunktet oversiktsartikkelen ble skrevet var dette datamaterialet kun publisert i form av et konferanseabstract (3). Disse dataene er i etterkant publisert i en fullverdig artikkel, og bidrar til betydelig økning i dokumentasjonsgrunnlaget for bruk av ustekinumab hos gravide. Artikkelen presenterer data fra totalt 681 ustekinumab-eksponerte svangerskap, hvorav 408 ble innrapportert prospektivt. De aller fleste (> 90 %) var eksponert i 1. trimester, og i overkant av 100 gravide brukte ustekinumab i alle tre trimestre. Analyse både av alle rapportene samlet og bare av de prospektive innrapporterte tilfellene viste ingen økning i risiko for misdannelser, spontanabort eller andre uheldige svangerskapsutfall sammenlignet med den generelle befolkningen. Det var heller ikke noen overhyppighet av spesifikke type misdannelser. Subanalyser viste ingen forskjell i svangerskapsutfall basert på indikasjon eller dose (45 mg versus 90 mg) (6). Det fremgår ikke klart av artikkelen, men vi vil anta det er en del overlapp mellom dataene i produsentens graviditetsregister og det som er presentert i den ovenfor nevnte oversiktsartikkelen (3, 6).
Vi kan også trekke frem en nylig publisert prospektiv kohortstudie som inkluderte 129 gravide med inflammatorisk tarmsykdom, hvorav 27 bruke ustekinumab, 52 brukte TNF-alfa-hemmere, 30 brukte mesalazin eller tiopurin og 20 var uten behandling. Blant pasientene som brukte ustekinumab fortsatte de fleste behandlingen gjennom hele svangerskapet, og det ble ikke observert maternale eller neonatale komplikasjoner sammenliknet med kontrollgruppene. Studien har imidlertid ikke nok styrke til å kunne gi signaler om spesifikke misdannelser (7).
Vi kan også nevne en nylig publisert analyse av spontanrapporterte bivirkningsmeldinger på misdannelser ved bruk av biologiske legemidler i den europeiske bivirkningsdatabasen. Heller ikke her ble det avdekket noe signal om teratogen effekt av ustekinumab (9).
Eventuell risiko knyttet til forholdsvis høy serumkonsentrasjon av ustekinumab hos intrauterint eksponerte barn ved fødselen og langtidsbivirkninger (for eksempel risiko for infeksjon) er i begrenset grad undersøkt. I en nylig publisert prospektiv studie med bruk av ustekinumab hos 54 gravide med inflammatorisk tarmsykdom, ble siste dose gitt mellom 18. til 38. svangerskapsuke (median i 33. uke). Totalt 37 kvinner brukte ustekinumab også i 3. trimester. Postnatale oppfølgingsdata forelå for 20 barn, og ved median oppfølgingstid på 18 måneder viste barna normal vekst og psykomotorisk utvikling uten tegn til økt risiko for allergi eller infeksjoner. Med unntak av levende vaksiner fulgte de fleste barna normalt vaksinasjonsprogram, og det ble ikke rapportert om alvorlige eller uventede bivirkninger (4).
Anbefalinger
Flere kilder understreker viktigheten av god behandling av inflammatorisk tarmsykdom under graviditet, da dårlig kontrollert sykdom er assosiert med økt risiko for svangerskapskomplikasjoner (3, 6, 9). Ifølge en amerikansk anbefaling om behandling av gravide med inflammatorisk tarmsykdom fra 2019 tilsier nytte/risiko-vurdering at biologiske legemidler, inkludert ustekinumab, kan/bør kontinueres under graviditet. For å redusere legemiddelovergangen over placenta kan man imidlertid prøve å planlegge tidspunkt for siste dose i 3. trimester ut fra termin, slik at maternal serumkonsentrasjon er lavest mulig ved fødsel. For ustekinumab vil det si at siste dose i svangerskapet gis 6-10 uker før termin med neste dose 1-2 døgn etter fødselen (noen pasienter doseres hver 4. uke og hos disse gis siste dose i svangerskapet 4-5 uker før termin) (9).
Levende, svekkede vaksiner bør unngås hos barnet de første seks levemånedene dersom mor har brukt biologiske legemidler som ustekinumab etter 22. svangerskapsuke (2, 5, 9).
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Stelara. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 4. april 2022).
- Widnes S, Erdal H. Biologiske legemidler ved graviditet og amming – en oppdatering. Norsk Farmaceut Tidsskr 2019; 127(5): 27-9.
- Gorodensky JH, Bernatsky S et al. Ustekinumab safety in pregnancy: a comprehensive review. Arthritis Care Res (Hoboken) 2021. (Online ahead of print).
- Mitrova K, Pipek B et al. Safety of ustekinumab and vedolizumab during pregnancy - pregnancy, neonatal and infant outcome: a prospective multicenter study. J Crohns Colitis 16. juni 2022 (online ahead of print).
- Flanagan E, Prentice R et al. Ustekinumab levels in pregnant women with inflammatory bowel disease and infants exposed in utero. Aliment Pharmacol Ther 2022; 55(6): 700-4.
- Mahadevan U, Naureckas S et al. Pregnancy outcomes following periconceptional or gestational exposure to ustekinumab: Review of cases reported to the manufacturer's global safety database. Aliment Pharmacol Ther 2022; 56(3): 477-90.
- Avni-Biron I, Mishael T et al. Ustekinumab during pregnancy in patients with inflammatory bowel disease: a prospective multicentre cohort study. Aliment Pharmacol Ther 2022; 56(9): 1361-9.
- Ghalandari N, Crijns HJMJ et al. Reported congenital malformations after exposure to non-tumour necrosis factor inhibitor biologics: A retrospective comparative study in EudraVigilance. Br J Clin Pharmacol 27. juli 2022 (online ahead of print).
- Mahadevan U, Robinson C et al. Inflammatory bowel disease in pregnancy clinical care pathway: A report from the American Gastroenterological Association IBD Parenthood Project Working Group. Gastroenterology 2019; 156(5): 1508-24.