Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Er tidligere pankreatitt kontraindikasjon for bruk av GLP-1-analog?



Fråga: Henvendelse fra allmennlege: Det gjelder en kvinne som for noen år siden hadde pankreatitt av ukjent årsak. Hun har BMI på 35 og tilleggslidelse ved overvekt, og ønsker å prøve GLP-1-analog. Vil hennes historikk med tidligere pankreatitt utgjøre en kontraindikasjon?

Sammanfattning: Det har lenge vært mistanke om økt risiko for pankreatitt ved bruk av GLP-1-analoger, og temaet har vært fokus for en rekke publikasjoner. Flere nyere meta-analyser av observasjonsstudier og randomiserte kontrollerte studier viser ingen risikoøkning. Dette tyder på at den absolutte risikoen er lav, hvis det i det hele tatt er en reell risikoøkning. Majoriteten av dokumentasjon på området er fra pasienter med diabetes type 2, og det er uavklart om risikoen er annerledes ved bruk på indikasjonen fedme hvor doseringen er høyere.

Historikk på pankreatitt er ikke angitt som kontraindikasjon for bruk av GLP-1-analoger, men det anmodes i preparatomtalene generelt om forsiktighet hos disse pasientene. Det foreligger generelt lite dokumentasjon på bruk av GLP-1-analoger hos pasienter med historikk på pankreatitt, og vi vil følgelig anbefale at man gjør en individuell nytte-risiko vurdering hos den enkelte pasient.

Svar: GLP-1-analoger for vektreduksjon
Fem GLP-1-analoger er per nå markedsført i Norge: semaglutid, eksenatid, liraglutid, lixisenatid og dulaglutid, men de fleste er bare godkjent for bruk ved diabetes type 2 (1, 2). I 2019 ble liraglutid (Saxenda) markedsført mot overvekt med anbefalt vedlikeholdsdosering på 3,0 mg per dag. Dette er høyere dosering enn det som er anbefalt ved diabetes, hvor anbefalt dosering er 1,2-1,8 mg per dag. Vi er også kjent med at europeiske legemiddelmyndigheter (EMA) i januar i år godkjente semaglutid injeksjon 2,4 mg én gang ukentlig mot overvekt. Legemidlet har fått navnet Wegovy. Legemiddelprodusenten har tidligere angitt at de forventet å lansere Wegovy i Europa i andre halvdel av 2022, men vi kan ikke se at det blitt markedsført i Norge (3). Semaglutid er per i dag dermed kun markedsført i form av Ozempic godkjent for bruk ved diabetes type 2 og med en lavere dose (1, 2). Bruk av denne på andre indikasjoner vil være «off-label», og Ozempic er lite egnet til å oppnå anbefalt vedlikeholdsdosering ved indikasjonen fedme (3).

GLP-1-analoger og pankreatitt
GLP-1-analoger har i mange år vært mistenkt for å kunne øke risikoen for pankreatitt, men årsakssammenhengen har vært uavklart. Økt risiko for pankreatitt ble ikke avdekket i de kliniske studiene som lå til grunn for markedsføringstillatelse for GLP-1-analogene. På bakgrunn av signal fra spontanrapporterte bivirkninger (bivirkningsmeldinger) etter markedsføring gikk imidlertid amerikanske legemiddelmyndigheter (FDA) i 2007 ut med advarsler om mulig økt risiko for pankreatitt ved bruk av eksenatid og senere også andre GLP-1-analoger. Signalet er i ettertid undersøkt i en rekke studier, og flere konfunderende faktorer er kjent. Diabetes type 2 kan i seg selv gi økt risiko for akutt pankreatitt, og pasientene som får disse legemidlene har ofte komorbiditet som også er assosiert med økt risiko, for eksempel fedme og hypertriglyceridemi. I tillegg bruker disse pasientene gjerne også andre legemidler assosiert med pankreatitt, som for eksempel statiner og ACE-hemmere (4).

Det har vært motstridende resultater både fra dyrestudier og humane studier når det gjelder sammenheng mellom GLP-1-analoger og risiko for pankreatitt. Mens enkelte observasjonsstudier har vist en mulig økt risiko, er dette ikke bekreftet i andre observasjonsstudier og heller ikke i meta-analyser av observasjonsstudier. Randomiserte kontrollerte studier (RCT) gir ofte begrenset mulighet til å avdekke sjeldne bivirkninger på grunn av relativt få inkluderte pasienter og kort observasjonstid (4-9).

Den siste tiden er det imidlertid publisert flere større RCTer på kardiovaskulære utfall ved bruk av GLP-1-analoger ved diabetes type 2, hvor sikkerhet med tanke på pankreatitt også er rapportert. Noen av disse studiene har oppfølgingstid på mer enn 1-2 år. Flere nylig publiserte meta-analyser av disse RCTene viser ingen økning i risiko for pankreatitt ved bruk av GLP-1-analoger. Dette er betryggende, og mistanken om at GLP-1-analoger gir økt risiko for pankreatitt er svekket. En svakhet med disse RCTene og meta-analysene av disse er imidlertid at pankreatitt ikke har vært det primære endepunktet for studiene (5-9).

Bruk av GLP-1-analoger hos pasienter med historikk på pankreatitt
Ifølge preparatomtalene er historikk på pankreatitt ikke kontraindikasjon for bruk av GLP-1-analogene som er markedsførte i Norge. Mistanken om mulig økt risiko for pankreatitt er imidlertid nevnt under forsiktighetsregler. For eksenatid, semaglutid og lixisenatid er det anmodet om forsiktighet hos pasienter med pankreatitt i anamnesen, mens dette ikke er spesifikt angitt i preparatomtalene for liraglutid og dulaglutid (2). Det er uklart hva som er bakgrunn for disse forskjellene i de respektive preparatomtalene.

Dokumentasjon på bruk av GLP-1-analoger hos pasienter med historikk på pankreatitt er svært begrenset. I noen av de nevnte RCTene er det angitt at pasienter med historikk på pankreatitt ble ekskludert, mens det i andre studier ikke fremgår hvorvidt dette var et eksklusjonskriterium (5-9). Vi har bare funnet spesifikk omtale av bruk GLP-1-analoger hos pasienter med historikk på pankreatitt i én RCT. Denne studien inkluderte 9340 pasienter med diabetes type 2 som enten fikk liraglutid eller placebo, og median oppfølgingstid var 3,84 år. I en subanalyse på sikkerhetsaspekt knyttet til økning i amylase, lipase og utvikling av akutt pankreatitt, er det spesifikt analysert på utfallet hos en liten gruppe pasienter med historikk på pankreatitt (N= 267, hvorav 147 i liraglutidgruppen og 120 i placebogruppen). Forfatterne angir at det ikke var økt risiko for utvikling av pankreatitt i liraglutidgruppen sammenlignet med placebogruppen, verken totalt eller blant pasienter med historikk på pankreatitt. Isolert økning i nivå av amylase og lipase var for øvrig dårlig prediktere for utvikling av akutt pankreatitt. Forfatterne angir at deres studie ikke støtter anmodningen om å unngå bruk av liraglutid (eller GLP-1-analoger som sådan) hos pasienter med historikk på pankreatitt (10). Vi understreker at gruppen av pasienter med historikk på pankreatitt tross alt var nokså liten, og at man dermed bør være forsiktig med å generalisere resultatene. Vi har ut over dette bare funnet én kasuistikk på bruk av GLP-1-analog hos pasient med historikk på pankreatitt. Denne beskriver en pasient med mangeårig metforminbehandlet diabetes type 2 som utviklet akutt pankreatitt som trolig skyltes hypertriglyceridemi. Få måneder senere startet han med eksenatid, uten tilbakefall av pankreatitt ved oppfølging i 15 måneder (11).

Lite data på risiko for pankreatitt ved bruk av GLP-1-analoger mot overvekt
Som nevnt er anbefalt dosering ved bruk av GLP-1-analoger mot overvekt høyere enn dosene som brukes ved diabetes, og majoriteten av studiene som har undersøkt risiko for pankreatitt ved bruk av disse legemidlene er fra diabetes-pasienter (6-9). Hvorvidt det kan være forskjell i risiko for pankreatitt ved bruk av GLP-1-analoger på disse to ulike indikasjonene er dermed uavklart (13).

Referenser:
  1. Felleskatalogen. A10BJ - Glukagonlignende peptid-1 (GLP-1)-analoger. www.felleskatalogen.no (Lest: 25. oktober 2022)
  2. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) a) Byetta, b) Victoza, c) Saxenda, d) Lyxumia, e) Trulicity, f) Ozempic. https://www.legemiddelsok.no/ (Lest; 25. oktober 2022).
  3. RELIS database 2022; spm.nr. 7048, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no)
  4. Nordmo E, Giverhaug T. Gir nyere antidiabetika økt risiko for pankreatitt? www.relis.no (Publisert: 4. juni 2013)
  5. RELIS database 2020; spm.nr. 14421, RELIS Vest. (www.relis.no)
  6. Zhang X, Wang M et al. Comparison of new glucose-lowering drugs on the risk of pancreatitis in type 2 diabetes: A network meta-analysis. Endocr Pract 2022; 28(3): 333-41.
  7. Singh AK, Gangopadhyay KK et al. Risk of acute pancreatitis with incretin-based therapy: a systematic review and updated meta-analysis of cardiovascular outcomes trials. Expert Rev Clin Pharmacol 2020; 13(4): 461-8.
  8. Cao C, Yang S et al. GLP-1 receptor agonists and pancreatic safety concerns in type 2 diabetic patients: data from cardiovascular outcome trials. Endocrine 2020; 68(3): 518-25.
  9. Sattar N, Lee MMY et al. Cardiovascular, mortality, and kidney outcomes with GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of randomised trials. Lancet Diabetes Endocrinol 2021; 9(10): 653-62.
  10. Steinberg WM, Buse JB et al. Amylase, lipase, and acute pancreatitis in people with type 2 diabetes treated with liraglutide: Results from the LEADER randomized trial. Diabetes Care 2017; 40(7): 966-72.
  11. Brady SM, Kane M et al. GLP-1 agonist use in a patient with an explainable cause of pancreatitis. AACE Clin Case Rep 2016; 2(2): e1.
  12. RELIS database 2019; spm.nr. 13654, RELIS Vest. (www.relis.no)