Loperamid ved ileostomi med lekkasje
Fråga: Henvendelse fra farmasøyt: Vi har fått spørsmål om maksdosering av loperamid til ileostomipasient som plages med lekkasjer. Dosering > 16 mg er vel off label, og vi fant derfor lite angitt. Hva er risiko ved høyere dosering? Vil det eksempelvis være bedre med mikstur til disse pasientene? Noen tiltak som avdelingen bør iverksette ved bruk av høyere doser, slik som for eksempel EKG?
Sammanfattning: Det finnes klinisk erfaring med bruk av loperamid utover doser på 16 mg per døgn hos pasienter med vedvarende høy produksjon over stomien. Risikoen ved høye doser knyttes ifølge de kilder vi har konsultert i hovedsak til kardiovaskulære bivirkninger med forlengelse QT-intervall. Flytende formulering synes ikke å være foretrukket fremfor tabletter/kapsler da dette medfører behov for større volum. Kapslene kan åpnes og innholdet tas med litt væske eller ett lett måltid. Om andre tiltak ikke vurderes som egnet, kan et forsøk med økende dose av loperamid utover 16 mg per døgn være riktig her. I så fall kan et kartleggende EKG med måling av QT-intervall være indisert. Doseøkningen bør gjøres med høyst 8 mg per dag (2 mg per dose), hvor en samtidig følger opp om konsistensen og mengden over stomien endres.
Svar: Stomi Stomiproduksjon utover 1500 ml øker risikoen for dehydrering og dehydrering kan føre til både akutt og kronisk nyresvikt (1). Stor produksjon over ileostomi kan ifølge et svensk regionalt behandlingsveileder (vårdprogram) ramme alle pasienter med enterostomi og normalt skal ikke produksjonen overstige 1500 ml per dag (1). Stor output (1000 - 1800 ml) er ifølge OUS sin kvalitetshåndbok vanlig de første dagene etter operasjon (2). I noen tilfeller er det gjort en såkalt https://kreftlex.no/Bukhinnekreft/ProsedyreFolder/BEHANDLING/Operasjoner/Tykk-og-endetarm-Anleggelse-av-stomi?lg=ksprint" rel="noopener" target="_blank"> bøyleileostomi hvor både tilførende og fraførende løp av stomien er lagt ut til huden (3, vedlagt), noe som kan gi økt produksjon (1). De vanligste komplikasjonene av ileostomi er ileus, dehydrering, parastomalt brokk og stenose (1).
I Skåne er det vist at ca. 30 % av pasientene som lindres med en bøyleileostomi lider av dehydrering definert som økt stomistrøm, hyponatremi ( 125mmol/L) (1). Den svenske behandlingsveilederen gir en oppdatert oversikt/tilnærming til ileostomi med stor produksjon, og angir at både medikamentelle og ikke-medikamentelle tiltak kan være aktuelle. Generelt angis det at alle pasienter med ileostomi skal ha en resept på loperamid i beredskap (1). I tillegg til loperamid kan det være aktuelt med bruk av protonpumpehemmer for å redusere produksjon av magesyre. Bruk av opiumsdråper eller oktreotid/somatostatin er videre et alternativ hos de som til tross for annen behandling fortsatt har stor produksjon over stomien. Disse legemidlene brukes hyppigere hos pasienter som i tillegg til bøyleileostomi har korttarmsyndrom. Det er erfaring med bruk av disse legemidlene, men evidensen betraktes som svak. Generelt er bemerkes det at det kan være fare for avhengighets- og toleranseutvikling ved bruk av opiumsdråper (1). I Norge finnes opiumsdråper som Dropizol (4).
Bruk av loperamid ved stor stomiproduksjon Loperamid er et syntetisk opioid som i terapeutiske dose ikke har særlig sentraltvirkende effekt. Loperamid reduserer peristaltikk og gastrointestinal sekresjon (1). Ved kronisk diaré er maksimal dose angitt i Legemiddelhåndboken 16 mg per døgn og den svenske veilederen angir også dette som den generelle maksimale dosen ved stor stomiproduksjon (1, 5). Legemidlet bør tas 30-60 minutter før måltid for å redusere den gastrokoliske refleksen som formidles av det autonome nervesystemet ved inntak av mat. Formuleringsmessig foreslås det bruk av oppløselige tabletter hvor pasienten ikke behøver å svelge med vann (1). Det synes ikke som om oppløselige tabletter er markedsført i Norge, men vi har ikke undersøkt hvorvidt det kan skaffes uregistrert.
Vi har videre identifisert en vurdering fra Specialist Pharmacy Service (SPS) i Storbritannia (UK) vedrørende bruk av høye doser loperamid ved stor produksjon over stomi (6). Ved økt eller stor produksjon over stomien kan effekten av loperamid generelt reduseres ved at passasjetiden er for rask til at loperamid tas opp effektivt. SPS angir at bruk av loperamid for å redusere produksjonen over stomi er off label og at det mangler kliniske studier som har undersøkt problemstillingen. På den andre side finnes det mye klinisk erfaring med bruk av doser utover anbefalt maksdose på 16 mg. I følge SPS er den vanlige startdosen 2 mg til 4 mg fire ganger daglig. Denne kan deretter økes med ytterligere 2 mg per dose (8 mg per dag) til en har oppnådd ønsket konsistens. Den laveste effektive dosen bør brukes (6).
British Society of Gastroenterologys retningslinjer for behandling av pasienter med kort tarm angir ifølge SPS at 12 mg til 24 mg fire ganger daglig med loperamid kan være nødvendig. Dette vil tilsvare en maksimal daglig dose på 96 mg. Noen spesialister anbefaler at doser over 12 mg fire ganger daglig (totalt 48 mg daglig) sjelden er nødvendig (6).
Sikkerhet ved høye doser Selv om det generelt tolereres godt, kan høye doser av loperamid øke risikoen for bivirkninger eller toksisitet(6). I følge britiske myndigheter har vært rapporter om livstruende bivirkninger på hjertet ved bruk av høye doser. Disse rapportene har hovedsakelig vært fra store overdoser, eller fra misbruk av høye doser loperamid, men enkelte rapporter knyttes til høye doser hos pasienter med kronisk diaré (6). En europeisk gjennomgang av globale spontane bivirkningsmeldinger identifiserte i 2017 19 tilfeller som tyder på hjerterytmeforstyrrelser assosiert med misbruk og feilbruk av loperamid. I alle tilfellene ble høye doser brukt for ikke-godkjente indikasjoner. I 13 av de 19 rapportene ble QT-forlengelse eller torsades de pointes registrert med daglige doser fra 40–80 mg opp til 800 mg (7). Som et resultat av den europeiske gjennomgangen har alle produsenter av loperamidprodukter blitt bedt om å oppdatere produktinformasjonen til å inkludere advarsler om hjertehendelser forbundet med høye doser (7).
Risikofaktorer Pasienter med stor produksjon over stomien kan, i tillegg til bruk av høye doser loperamid, ha andre risikofaktorer for QT-forlengelse grunnet eksempelvis elektrolyttforstyrrelser. Hos en enkeltpasient er det vanskelig å stadfeste risikoøkningen, ettersom andelen loperamid som absorberes kan reduseres på grunn av deres tarmkirurgi eller korte tarm (6).
Risikoreduserende tiltak ved høye doser loperamid Som respons på britiske myndigheters advarsel om mulige hjertebivirkninger ved bruk av høye doser loperamid, utarbeidet en forening https://www.bapen.org.uk/about-bapen/bapen-special-interest-groups/bifa#" rel="noopener" target="_blank">(British Intestinal Failure Alliance (BIFA)) en uttalelse for hvordan loperamid bør benyttes på tryggest mulig måte hos pasienter som har behov for økte doser loperamid. De anbefaler fortsatt bruk av høye doser (> 16 mg loperamid per døgn) ved behov siden det er større risiko ved ubehandlet høy produksjon over stomien enn for hjertebivirkninger, men totalt døgndose bør ifølge BIFA ikke overstige 80 mg. I tillegg anbefaler de følgende (6):
Valg av formulering Det er ulike meninger om den foretrukne formuleringen av høydose loperamid. Ifølge SPS er det noen spesialister som foretrekker smeltetabletter eller flytende formulering, men generelt virker det ifølge SPS greit å bruke standard kapsler eller tabletter. Spesialsykehuset for gastrointestinale sykdommer i London (St Mark's) bruker kapsler (6). Ved behov kan kapslene åpnes og innholdet blandes med en liten mengde vann, syltetøy eller yoghurt. Alternativt kan de vanlige tablettene knuses og blandes med vann eller lette måltider. Dette kan være et nyttig alternativ hvis pasienter ser ufordøyde kapsler eller tabletter i stomioppsamlingsposen (6).
Videre angis det at flytende formuleringer av loperamid kan forårsake problemer for personer med stomi med høy produksjon på grunn av de store volumene som er nødvendige for å gi høyere doser. Dessuten er det kanskje ikke alle flytende formuleringer som er egnet. For eksempel inneholder Imodium mikstur ifølge SPS glyserol og kunstige søtningsmidler som i store mengder kan forårsake gastrointestinale bivirkninger, inkludert diaré (6). Loperamid finnes ikke som flytende formulering på det norske markedet, men kan skaffes som uregistrert preparat i styrken 0,2 mg/ml (9). Dette illustrerer, som SPS problematiserer, at det må brukes større mengder for å gi høye doser.
Referenser:- Region Gotland. Regionalt vårdprogram - höga flöden i ileostomi. https://cancercentrum.se. (Sist oppdatert:18. august. 2022).
- Oslo universitetssykehus. Stomi (uro-, ileo- og colostomi). https://ehandboken.ous-hf.no/. (Sist oppdatert: 10. oktober 2018).
- Kreftlex. Anleggelse av ulike stoma. https://kreftlex.no. (Søk: 28. oktober 2022).
- Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Dropizol. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 15. juli 2022).
- Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. Loperamid. http://legemiddelhandboka.no/ (Publisert: 10. februar 2021).
- Specialist Pharmacy Service. High dose loperamide use in high stoma output or short bowel syndrome. https://www.sps.nhs.uk/. (Publisert: 11. januar 2022).
- Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA). Loperamide (Imodium): reports of serious cardiac adverse reactions with high doses of loperamide associated with abuse or misuse. https://www.gov.uk. (Sist oppdatert: 26. september 2017).
- Farmakologiportalen. Norsk portal for legemiddel- og rusmiddelanalyser. https://www.farmakologiportalen.no. (Søk: 28. oktober 2022).
- Felleskatalogen. Legemidler på godkjenningsfritak. www.felleskatalogen.no (Søkt: 28. oktober 2022).