Ibuprofen ved strålecystitt
Fråga: Henvendelse fra lege: Spørsmålet gjelder strålecystitt ved radikal strålebehandling av prostatakreft. Sykepleiere som møter disse pasientene erfarer at Ibux (ibuprofen) 600 mg 1-3 ganger daglig hjelper godt mot disse plagene. Mange av disse pasientene har imidlertid komorbiditet som hjertekarsykdom og diabetes, og av den grunn bruker de gjerne acetylsalisylsyre, Eliquis (apiksaban), betablokker, ACE-hemmere, statiner, metformin og lignende. Kan dere si noe om hvor stor risiko det innebærer å gi disse pasientene ibuprofen 600 mg opptil 3 ganger daglig over en periode på 4 uker?
Sammanfattning: Ibuprofen i doser utover 1200-1600 mg per døgn er assosiert med økning i risiko for kardiovaskulære hendelser, både hos pasienter med og hos pasienter uten etablert kardiovaskulær sykdom. I absolutte tall er det generelt slik at risikoøkningen i antall ekstra hendelser er størst hos pasienter med etablert sykdom, hvor det er anslått henholdsvis to ekstra tilfeller per 1000 pasienter hos de uten slik sykdom og sju til åtte ekstra hendelser for de med etablert sykdom.
Legemiddelgruppene som nevnes i spørsmålet indikerer at dette er pasienter med risiko for kardiovaskulær sykdom, men de er ikke entydig for om pasientene har etablert sykdom eller ikke. I tillegg til kardiovaskulær sykdom er det et generelt aspekt for alle NSAIDs, inkludert de selektive, at de øker risikoen for gastrointestinal blødning. Ibuprofen antas å gi større risiko for gastrointestinale bivirkninger enn eksempelvis de mer selektive COX-2-hemmerne. Når det gjelder kardiovaskulære bivirkninger synes derimot naproksen å gi lavest risiko. Naproksen er derfor foretrukket uselektivt NSAID hos pasienter med etablert kardiovaskulær sykdom. Hos pasienter med uttalte risikofaktorer for mageblødning (bruk av antikoagulasjon, platehemmer), gir celekoksib i doser på inntil 200 mg per døgn lavere risiko for mageblødning og muligens sammenlignbar risiko som naproksen med tanke på kardiovaskulære bivirkninger.
Hos pasienter med strålecystitt og etablert kardiovaskulær sykdom vil vår vurdering være at paracetamol i optimale doser bør forsøkes først, uten at vi spesifikt har vurdert dokumentasjonen for effekten her. Ibuprofen i doser på forslagsvis 200-400 mg 1-3 ganger per døgn kan være et alternativ, særlig dersom bruken er relativt kortvarig. Som alternativ til ibuprofen kan det benyttes naproksen i doser på inntil 1000 mg per døgn. Generelt bør man tilstrebe en startdose på 250 mg 1-2 ganger per døgn, gitt perspektivet om lavest mulig dose i kortest mulig tid. Hos pasienter med kardiovaskulær sykdom som bruker legemidler med økt blødningsrisiko kan celekoksib i inntil 200 mg per døgn være et alternativ. Generelt bør det uansett vurderes profylakse med protonpumpehemmer ved bruk av NSAIDs hos alle, men særlig ved samtidig bruk av legemidler som gir økt risiko for blødning slik som ASA, platehemmer eller perorale antikoagulantia.
Svar: Helsedirektoratet har i en rapport om senskader etter kreftbehandling fra 2020 angitt at strålebehandling kan gi en kronisk betennelsesreaksjon i urinblæren, såkalt stråleindusert cystitt, med skade av blæreslimhinnens glykosaminoglykan-lag, som normalt virker som en beskyttende barriere mot irriterende/skadelige stoffer i urinen. Typiske symptomer er smerter i bekkenområdet, sterk trang til å tømme blæren, samt ofte økt tendens til urinveisinfeksjon. Blæreslimhinnen kan også bli lettblødende (hemorragisk cystitt) (1).
RELIS har de senere år fått flere henvendelser om bruk av ikke-steroide antiinflammatoriske midler (NSAIDs) opp mot komorbiditet hos pasienter med smerteproblematikk. Dette gjelder både kardiovaskulær risiko, påvirkning av nyrefunksjon, gastrointestinale bivirkninger og interaksjonsproblematikk (2-5). Vi gjengir nedenfor først noen generelle momenter om NSAIDs.
Generelt om NSAIDs og bivirkningsrisiko
NSAIDs har antiinflammatoriske og analgetiske effekter gjennom sin evne til å hemme enzymet cyklooksygenase (COX), og dermed produksjonen av prostaglandiner og tromboksaner. COX finnes i to former; COX-1 og COX-2. De ulike NSAIDs hemmer i ulik grad COX-1 og COX-2, og basert på COX-2-selektivitet kan NSAIDs rangeres slik: etorikoksib > celekoksib > diklofenak > ibuprofen > naproksen > acetylsalisylsyre (ASA) (2).
Flere studier indikerer at naproksen gir minst risiko for kardiovaskulære bivirkninger, uansett dose. Når det gjelder diklofenak, celekoksib og andre selektive COX-2-hemmere, er det doseavhengig økt risiko for alle doser (3). Ibuprofen, som det her spørres spesifikt om, er assosiert med økt risiko ved høye doser (> 1200 -1600 mg per døgn) (2, 3). Den økte risikoen kan ikke tallfestes nøyaktig, men for eksempel hos de som bruker selektive COX-2-hemmere tilsvarer den omtrent en fordobling av antall hjerteinfarkter sammenliknet med bakgrunnsrisikoen. En stor bayesiansk metaanalyse fant økt risiko for hjerteinfarkt for alle NSAIDs, inkludert naproksen. Det ser ut til at risikoen øker fra første dose og er høyest den første behandlingsmåneden (3, 5).
Hvorvidt risikoøkningen ved bruk av NSAIDs er proporsjonal uansett kardiovaskulær bakgrunnsrisiko, er mer usikkert. Siden eldre har høyere bakgrunnsrisiko for kardiovaskulær sykdom enn yngre, vil den absolutte risikoen uansett være høyere ved bruk av NSAIDs hos eldre pasienter (3). Generelt bør valg av NSAIDs baseres på pasientspesifikke risikofaktorer. Lavest mulig effektive dose bør brukes i kortest mulig tid, og som utgangspunkt bør NSAIDs forbeholdes pasienter uten kardiovaskulær sykdom eller vesentlig risiko for dette (3, 5, 6).
Komorbiditet og risikoøkning
Gastrointestinale bivirkninger Alle NSAIDs gir økt risiko for alvorlige GI-bivirkninger, som perforasjon, blødning eller obstruksjon. RELIS vurderte i 2015 risikoøkningen, og vi viste da til en metaanalyse av over 300 000 pasienter fra over 750 kliniske studier. Risikoen ble funnet å være minst for selektive COX-2-hemmere (RR = 1,81, 95% KI 1,17 – 2,81) og diklofenak (RR = 1,89, 95% KI 1,16 – 3,09) og størst for ibuprofen (RR = 3,97, 95% KI 2,22 – 7,10) og naproksen (RR = 4,22, 95% KI 2,71 – 6,56) (4). Ved ny gjennomgang av denne problemstillingen i 2022 fant vi ikke ny dokumentasjon som gav grunn til å endre denne rangeringen (4).
Faktorer som øker risikoen for GI-bivirkninger ved bruk av NSAIDs er alder over 65 år, tidligere magesår, bruk av høy dose, og samtidig bruk av lav dose ASA, glukokortikoider eller antikoagulantia (4). Flere internasjonale retningslinjer anbefaler å bruke protonpumpehemmer forebyggende ved fast bruk av NSAIDs på grunn av fare for magesår. På den annen side innebærer dette fare for å starte en forskrivningskaskade med polyfarmasi og bivirkninger (4). For øvrig kan det nevnes at oppslagsverket UpToDate generelt angir at menn som behandles med antikoagulasjon (for eksempel apiksaban som spesifikt nevnt i spørsmålet) ser ut til å ha økt risiko for blødning ved strålecystitt (og stråleprostatitt), uavhengig av eventuell bruk av NSAIDs. UpToDate angir videre at dette gjelder et tidsperspektiv på tre år, basert på en mindre studie. GI-blødning var vanligere enn blødning i urinveiene (7). Relevansen for dette opp kortvarig bruk av NSAIDs i forbindelse med strålecystitt fremkommer ikke, men vi nevner det som et generelt aspekt.
NSAIDs og blodtrykk
Alle NSAIDs, uansett COX-selektivitet, kan redusere effekten av antihypertensiva. De viktigste prostaglandinene i nyrene er PGE2 og PGI2, som har vasodilaterende og natriuretisk effekt. Hemming av COX-1 og/eller COX-2 fører derfor til vasokonstriksjon, retensjon av natrium og vann, og økt blodtrykk. NSAIDs har liten eller ingen effekt på nyrefunksjonen hos ellers friske personer, men kan forårsake akutt nyresvikt i tilfeller der renal blodgjennomstrømming allerede avhenger av vasodilaterende prostaglandiner. Dette gjelder for eksempel hos pasienter med hjertesvikt, dehydrering, eller ved preeksisterende nyresykdom (2).
Målet med antihypertensiv behandling er som oftest å redusere risikoen for hjerteinfarkt eller hjerneslag. Som nevnt over er ulike NSAIDs forskjellige når det gjelder kardiovaskulær risiko, og risikoen for å få en kardiovaskulær hendelse er størst hos pasienter med høy utgangsrisiko. Naproksen i høye doser på 500 mg x 2 eller ibuprofen i døgndoser < 1200-1600 mg gir lavest kardiovaskulær risiko. Selektive COX-2-hemmere samt diklofenak, som er den mest COX-2-selektive av de tradisjonelle NSAIDs, er assosiert med høyest kardiovaskulær risiko og frarådes derfor til pasienter med kjente risikofaktorer (2, 5).
NSAIDs og ACE-hemmere/ATII-blokkere
ACE-hemmere og ATII-blokkere hemmer henholdsvis dannelse og effekt av angiotensin II, som er en kraftig vasokonstriktor. Blodtrykksreduksjon ved bruk av slike legemidler skyldes en generell vasodilatasjon, samt redusert dannelse av aldosteron og dermed mindre retensjon av natrium og vann i nyrene. Redusert kontraksjon av fraførende (efferent) nyrearteriole reduserer imidlertid også «mottrykket» i nyrene, og resulterer i redusert filtrasjonstrykk og en viss økning i serum-kreatinin. Hos pasienter som i tillegg har lavt filtrasjonstrykk på grunn av forhold som nevnt over (hjertesvikt, nyrearteriestenose, dehydrering) eller annet kan kombinasjonen ACE-hemmer/AII-blokker og NSAIDs gi et dramatisk fall i GFR og resultere i akutt nyresvikt. Hos yngre og ellers friske personer er kombinasjonen som oftest ukomplisert (2). Pasienter med nedsatt nyrefunksjon og de som bruker ACE-hemmere, ATII-blokkere og diuretika har altså økt risiko for bivirkninger av NSAIDs generelt, uavhengig av COX-1 eller COX-2 selektivitet (8).
Hvordan forholde seg til det overnevnte hos pasienter med strålecystitt? Basert på innholdet i henvendelsen syntes det å være det kardiovaskulære aspektet med påvirkning av nyrefunksjon samt risiko for gastrointestinale bivirkninger av NSAIDs som må hensyntas, gitt legemidlene som nevnes. I aktuell pasientgruppe vil et mulig sentralt spørsmål være hvorvidt det foreligger etablert kardiovaskulær sykdom eller kun forhøyet risiko for slik sykdom. Eksempelvis vil bruk av apiksaban og ASA indikere etablert kardiovaskulær sykdom, da apiksaban (samt dabigatran og rivaroksaban) ofte brukes for atrieflimmer, mens ASA brukes i sekundærprevensjon etter koronarsykdom. Betablokker kan derimot både brukes mot hypertensjon (altså ikke etablert kardiovaskulær sykdom) men også etter hjerteinfarkt og ved hjertesvikt. Det samme gjelder for legemidler som virker på renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS-systemet) slik som ACE-hemmere og ATII-blokkere. Statiner benyttes både i sekundær og primærprevensjon, mens metformin og andre antidiabetika både kan brukes hos pasient med og uten etablert hjertesykdom (9).
Oppslagsverket UpToDate angir generelt at bruk av NSAIDs er assosiert med en liten økning i den absolutte risikoen for uønskede kardiovaskulære hendelser. Risikoen for uønskede kardiovaskulære hendelser varierer med både pasient- og legemiddelkarakteristika (6). For eksempel øker risikoen for hjerteinfarkt med høyere doser, bruksfrekvens og etablert kardiovaskulær sykdom. Pasientfaktorer som øker risikoen for kardiovaskulære hendelser inkluderer tilstedeværelse av tidligere kardiovaskulær sykdom, historie med systemisk inflammatorisk lidelse, høyere alder og mannlig kjønn, samt hypertensjon, hyperlipidemi, diabetes og røyking (6).
For de fleste pasienter uten kjent kardiovaskulær sykdom og uten risikofaktorer for GI-blødning angir UpToDate at naproksen eller ibuprofen vanligvis foretrekkes, fremfor andre NSAIDs, på grunn av deres lave kostnader, tilgjengelighet uten resept og fleksible dosering. Hos pasienter med etablert kardiovaskulær sykdom, men ingen nylige hendelser, hvor det er aktuelt med NSAIDs, spesielt for langtidsbruk (mer enn én måned), angir UpToDate at celekoksib i doser på opptil 200 mg per dag er ett alternativ på grunn av lavere risiko for blødning ved samtidig bruk av legemidler som påvirker hemostasen, i tillegg til sammenlignbar kardiovaskulær risiko. Naproksen i doser opptil 500 mg to ganger kan også benyttes som alternativ, men da ved tillegg av protonpumpehemmer for å redusere risikoen for GI-blødning. Generelt foretrekkes også disse midlene for kortvarig (ikke mer enn én måned eller periodisk) bruk og det bør også alltid vurderes om paracetamol kan representere et alternativ (6).
Hva er risikoøkningen hos pasienter uten etablert kardiovaskulær sykdom?
I følge UpToDate er risikoøkningen godt illustrert i en metaanalyse fra 2013. Her kartla forfatterne relativ og absolutt risikoøkning ved både nonselektive NSAIDs og COX-2-hemmere versus placebo. Analysen inkluderte data fra mer enn 300 000 pasienter fra over 600 studier hvor kun cirka 9 % hadde historikk på kardiovaskulær sykdom. Hos de uten slik historikk var kardiovaskulære hendelser (ikke-dødelig hjerteinfarkt, ikke-dødelig hjerneslag eller vaskulær død) økt sammenlignet med placebo for høydose diklofenak (RR = 1,41, 95 % KI 1,12-1,78) og for coksibene (RR = 1,37, 95 % KI 1,14-1,66), hovedsakelig på grunn av økning i alvorlig koronar hjertesykdom. En lignende, men statistisk ikke-signifikant, økning i risiko ble observert med høydose ibuprofen sammenlignet med placebo (RR = 1,44, 95 % KI 0,89-2,33). Bruk av høydose naproksen var derimot ikke assosiert med en økning i alvorlige kardiovaskulære hendelser (RR = 0,93, 95 % KI 0,69-1,27) (6).
Ifølge forfatterne kan disse dataene brukes til å estimere den overskytende absolutte risikoen for en større vaskulær hendelse eller død assosiert med bruk av disse midlene. For pasienter med lav kardiovaskulær risiko (baselinjerisiko på 0,5 prosent per år), resulterte bruken av diklofenak, ibuprofen eller en coksib til en økning på to hendelser per 1000 personer per år, altså en absolutt økning fra 5 hendelser per år til 7 hendelser per år. Naproksen var som nevnt ikke assosiert med noen overrisiko. Denne lille økningen i risiko vil ifølge UpToDate sjelden påvirke beslutningen om å bruke et av disse legemidlene for kortvarig analgesi (6)
Hva med pasienter med kjent koronarsykdom?
UpToDate angir generelt at på grunn av den relativt høye baselinje-risikoen for kardiovaskulære hendelser hos pasienter med etablert koronarsykdom, bør bruk av NSAIDs, spesielt langsiktig, unngås. I tillegg, siden de fleste av disse pasientene tar minst ett antitrombotisk eller antikoagulant middel (slik som ASA eller apiksaban), må potensialet for GI-blødning vurderes. Spesielt bør NSAIDs unngås hos pasienter med nylig akutt hjerteinfarkt, ustabil angina, og i den perioperative perioden hos pasienter som gjennomgår koronar bypass-operasjon (6).
I allerede nevnte metaanalyse ble også overskytende absolutte risiko for hendelser hos pasienter med høy risiko for kardiovaskulære hendelser evaluert. Hos pasienter høy kardiovaskulær grunnrisiko (definert som baseline-risiko på 2 prosent per år), ble det estimert at diklofenak eller ibuprofen gir til syv til åtte ekstra hendelser per 1000 personer per år, inkludert to fatale hendelser, altså en absolutt økning fra 20 hendelser per år til 27-28 hendelser per år. I denne metaanalysen ble det altså ikke funnet at naproksen gav slik risikoøkning (6).
Naproksen versus celekoksib
Når det gjelder celekoksib versus naproksen viser UpToDate også til den produsentavhengige PRECISION-studien (In the Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety versus Ibuprofen or Naproxen) (6). RELIS har tidligere vist til denne studien i en vurdering av kardiovaskulær risiko ved bruk av celekoksib sammenlignet med andre NSAIDs. Dette var spesielt aktuelt i lys av tilbaketrekkingen av rofekoksib (Vioxx), som skapte mye omtale i medisinske tidsskrift tidlig på 2000-tallet. Vi viste da til PRECISION-studien ble initiert av Pfizer, produsenten av Celebra/Celebrex (celekoksib), i 2004 etter pålegg fra amerikanske legemiddelmyndigheter, FDA. Denne randomiserte, kliniske studien har undersøkt bruk av celekoksib, ibuprofen og naproksen hos nærmere 25 000 pasienter med risikofaktorer for kardiovaskulær sykdom med det formål å avklare hvorvidt celekoksib er verre enn ibuprofen eller naproksen med hensyn til kardiovaskulær sikkerhet. Studien er følgelig gjennomført etter inferiority-design. Forfatterne av studien konkluderer med at celekoksib i moderate doser ikke er verre enn (inferior to) ibuprofen eller naproksen med hensyn til kardiovaskulær sikkerhet. Blant resultatene det vises til er hazardratio (HR) for celekoksib versus naproksen på 0,93 (95 % KI: 0,76-1,13), mens HR mellom celekoksib og ibuprofen var 0,85 (KI: 0,70-1,04) (5).
RELIS vurderte at data fra PRECISION tyder på at lavdosert celekoksib i doser på 200 mg ikke medfører betydelig høyere risiko for kardiovaskulære bivirkninger sammenlignet med ibuprofen og naproksen i moderate til høye doser. Den analgetiske effekten er imidlertid noe dårligere ved denne dosen (5), et apropos som også UpToDate nevner (6). På den annen side vektlegges dette resultatet likevel, og UpToDate angir at kardiovaskulær sikkerhet av celekoksib i doser på inntil 200 mg er sammenlignbar med ibuprofen og naproksen, men at lavere risiko for GI-blødning gjør at celekoksib foretrekkes, særlig hos pasienter som bruker legemidler som gir økt risiko for blødning. Risikoprofilen for høyere doser av celekoksib er derimot lik som hos uselektive NSAIDs. Imidlertid poengteres det, som allerede nevnt, at naproksen, særlig hos de som har behov for høyere doser av smertestillende enn hva celekoksib 200 mg gir, er et alternativ hos disse (5,6).
Direkte interaksjon med ASA
Utover interaksjoner allerede nevnt, slik som økt risiko for GI-blødning ved bruk av antitrombotika, påvirkning av blodtrykk og nyrefunksjon via interferens med legemidler som virker gjennom RAAS-systemet, nevner også UpToDate muligheten for at enkelte NSAIDs kan påvirke ASAs effekt direkte. ASAs effekt i forebygging av kardiovaskulære hendelser skyldes irreversibel acetylering av det aktive stedet for COX i blodplater (redusert dannelse av tromboksan A2 som stimulerer plateaggresjon). Det finnes ifølge oppslagsverket noe evidens som tyder på at noen ikke-selektive NSAIDs, som ibuprofen og naproksen, demper denne effekten av ASA. Eksempelvis advarer det amerikanske pakningsvedlegget for ibuprofen mot denne effekten, og angir at lavdose ASA bør tas 30 minutter før eller 8 timer etter inntak av ibuprofen. Samtidig angir forfatterne at evidensen for dette er motstridende (6). Som et føre-var-prinsipp kan det ved samtidig bruk av ASA og ibuprofen eller naproksen være fornuftig å legge opp til at medisinene ikke tas på samme tid.
- Helsedirektoratet. Seneffekter etter kreftbehandling (IS-2872) - faglige råd. https://www.helsedirektoratet.no. (Publisert: 21. april 2020).
- RELIS database 2016; spm.nr. 4294, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no).
- RELIS database 2020; spm.nr. 8399, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no).
- RELIS database 2022; spm.nr. 6993, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no).
- Erdal H, Roland PD. Er celekoksib tryggere enn ikke-selektive NSAIDs? www.relis.no. (Publisert: 29. juni 2017).
- Solomon DH. NSAIDs: Adverse cardiovascular effects. Version 41.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 3. februar 2022).
- DiBiase SJ. External beam radiation therapy for localized prostate cancer. Version 85.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 19. oktober 2022).
- RELIS database 2020; spm.nr. 12714, RELIS Sør-Øst. (www.relis.no)
- Giverhaug T. Farmakologisk behandling av hjertesvikt. Nor Farmaceut Tidsskr 2016; 124(1): 26–30.