Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Behandling av klimakterielle symptomer hos pasient med protein S-mangel



Fråga: Henvendelse fra lege: Det gjelder en kvinne i starten av 50-årene med påvist protein S-mangel og tidligere tromboser. Kvinnen har overgangsplager i form av dag- og nattesvette, noe nedstemthet, mindre livsglede, mindre libido. Siste mens > 2 år siden. Ellers frisk. Hun har tidligere fått beskjed om å unngå østrogen og å bruke tromboseprofylakse ved lengre inaktivitet. Er ikke innstilt på å bruke østrogen, selv om økt tromboserisiko ikke er en absolutt kontraindikasjon. Hun lurer på å forsøke testosteron. Slik undertegnede forstår det øker dette tromboserisikoen, men jeg finner lite data på bruk hos kvinner, også gitt anbefalt dosering i Veileder i gynekologi, inntil 5 mg daglig. Ønsker vurdering av risiko ved forsøk med transdermal østrogenbehandling i dette tilfellet.

Sammanfattning: Studier har ikke vist økt risiko for VTE ved bruk av transdermal østrogen. Men, basert på studiedesignet i disse studiene kan vi ikke fastslå at transdermal østrogenbehandling er uten risiko for VTE. Vi har ikke funnet rapporter om bruk av transdermal østrogen hos pasienter med protein S-mangel. Valget om behandling må baseres på en individuell nytte/risikovurdering. Tidligere tromboser og alvorligheten av protein S-mangel må tas i betraktning, i tillegg til eventuelt andre risikofaktorer som påvirker karakteren av nytte/risikoforholdet.

Studier indikerer en beskjeden, men positiv effekt av testosteron på redusert libido hos postmenopausale kvinner. Verken dosering, administrasjonsmåte eller sikkerhet er avklart, og spesielt mangler data på langtidsbruk. Etter vår vurdering er det ikke tilrådelig å bruke testosteron mot redusert libido hos kvinner med protein S-mangel.

Ikke-hormonelle legemidler som SSRi, SNRI og gabapentin kan forsøkes hos pasienter med vasomotoriske symptomer.

Svar: Transdermal østrogenbehandling Tidligere venøs tromboembolisme (VTE) og kjente trombofile lidelser (inkludert protein S -mangel) er nevnt som to kontraindikasjoner i preparatomtalen til transdermal østrogen (1). Data om økt risiko for VTE ser ut til å være basert på studier med bruk av peroral østradiol, som er forbundet med en 1,3-3 ganger økt relativ risiko for utvikling av VTE (1). Det foreligger data fra flere observasjonsstudier som indikerer at transdermal østrogen er forbundet med lav risiko for tromboemboliske hendelser (2, 4). Oppslagsverket UpToDate angir at bruk av transdermal østrogen synes å ha en lavere risiko for VTE sammenlignet med peroral østrogen og at lav dose transdermal østrogen synes ikke å øke risikoen for slag hos postmenopausale kvinner (3). I en kohortstudie var omtrent 16000 kasuser av slag og 60000 kontroller inkludert. Raten av slag i studien ble målt til 2,85 per 1000 per år. Risikoen for slag var ikke økt for brukere av lav dose (50 mikrogram) transdermal østrogen, sammenlignet med ikke-brukere (rate ratio 0,81, 95% KI 0,62-1,05). Risikoen for slag var større ved høyere transdermale doser av østrogen sammenlignet med ikke-brukere (>50 mikrogram) (rate ratio 1,89, 95% KI 1,15-3,11). Brukere av både lav dose og høy dose peroral behandling hadde høyere rate av slag enn ikke-brukere (3).

Vi har ikke funnet rapporter om bruk av transdermalt østrogen hos pasienter med protein S-mangel. I en pasient -kontroll studie der 235 postmenopausale kvinner med VTE og 554 kontroll pasienter uten VTE, førte transdermal behandling, i motsetning til oral behandling, til ingen ytterligere risiko hos kvinner med protrombotisk mutasjon (Faktor V Leiden, Protrombin G2021A) (3). European menopause and andropause society angir at personer med tidligere VTE eller familiær protrombotisk mutasjon har sterk kontraindikasjon for bruk oral menopausal hormonterapi (MHT), men når MHT er nødvendig, kan transdermal østrogen vurderes etter nøye vurdering av individuell nytte og risiko (5).

Hvordan man skal forholde seg til pasienter med kjent trombofili er ikke spesifikt nevnt i Norsk gynekologisk forening sin veileder. Veilederen skiller mellom aktuell VTE som medfører kontraindikasjon av systemisk MHT, og tidligere VTE, der MHT må anvendes med forsiktighet. Det foreslås transdermal østrogen eventuelt i kombinasjon med mikronisert progesteron (eller et av de andre minst trombogene gestagenene) til disse pasientene (6).

Data som foreligger så langt viser at transdermal østrogenbehandling ikke øker risikoen for VTE. Det mangler imidlertid randomiserte studier på bruk av transdermal MHT og risiko for VTE, og designet på studiene som er gjort kan være sårbare for resultatskjevheter. En økt risiko for VTE ved bruk av transdermal østrogen kan derfor ikke utelukkes.

Testosteron og tromboserisiko Erytrocytose, økt hematokrit og økt hemoglobin er rapportert som vanlige bivirkninger av testosteronbehandling (7). Disse bivirkningene er blitt forbundet med økt risiko for VTE (8). Andre studier har ikke funnet en sammenheng mellom erytrocytose og VTE (9). Det har blitt påpekt behov for mer forskning for å undersøke hvilken rolle erytrocytose spiller i patogenesen av VTE, og for å forstå om erytrocytose gir økt risiko for VTE hos pasienter i testosteronbehandling (9).

Det foreligger studier der det er blitt rapportert om tilfeller av VTE uten relasjon til erytrocytose hos menn i testosteronbehandling. Disse tilfellene var assosiert med Faktor V Leiden heterogenitet, lupus antikoagulans og lipoprotein(a) og hadde høyest forekomst tre måneder etter oppstart av testosteronbehandling (10). Legemiddelprodusentene tilråder forsiktighet med bruk av testosteron hos pasienter med trombofili eller risikofaktorer for VTE (7). Det har også vært foreslått at pasienter som skal starte med testosteronbehandling bør screenes for trombofili før oppstart av behandlingen (10), med dette er ikke noe som nevnes i preparatomtalen.

Testosteron til menopausale kvinner Det finnes ingen etablerte indikasjoner for bruk av testosteronbehandling hos kvinner. Noen studier indikerer en beskjeden, positiv effekt av testosteron på seksuell dysfunksjon hos postmenopausale kvinner. Det er imidlertid ikke dokumentert en direkte årsakssammenheng mellom lave testosteronnivåer og kvinners libido. Androgennivåer kan dermed ikke brukes som mål på seksuell funksjon hos kvinner, og følgelig foreligger det ikke noe referanseområde som kan styre eventuell dosering (11). De hyppigst rapporterte bivirkningene er hudreaksjoner, uønsket hårvekst, akne og vaginalblødninger. Kvinner med høy risiko for kardiovaskulære hendelser har vært ekskludert fra uførte studier. Eventuell økning i risiko for dyslipidemi, kardiovaskulær sykdom og kreft er ikke avklart, og det er spesielt mangelfull kunnskap om langtidsbehandling (12-14).

Bruk av legemidler utenfor godkjent indikasjon, kan være forsvarlig dersom nytten av behandlingen vurderes som større enn risikoen, og det ikke finnes andre alternativer til behandling. Pasienten må i slike tilfeller informeres om at forskrivningen er utenfor godkjent indikasjon. Behandler som velger å forskrive et legemiddel utenfor godkjent indikasjon tar på seg et særlig ansvar både faglig og juridisk med hensyn til sikkerhet for pasienten (15).

Ikke-hormonelle legemidler til behandling av hetetokter For pasienter der MHT er kontraindisert, eller der det ikke ønskelig å benytte MHT, oppgis det i norske og internasjonale kilder flere alternative legemidler til behandling av vasomotoriske symptomer. Aktuelle legemidler kan være selektive serotonin og noradrenalin reopptakshemmere (SSRI og SNRI hhv), og gabapentin (3, 6).

Referenser:
  1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Estradot. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 2. juni 2022).
  2. Kapoor E, Kling JM et al. Menopausal hormone therapy in women with medical conditions. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2021; 35(6): 101578.
  3. Martin KA, Rosenson RS. Menopausal hormone therapy and cardiovascular risk. Version 16.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 13. april 2019).
  4. Menopause. In: BMJ Best practice. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 14. februar 2019)
  5. Tremollieres F, Brincat M et al. EMAS position statement: Managing menopausal women with a personal or family history of VTE. Maturitas 2011; 69: 195-8.
  6. Legeforeningen. Veileder i gynekologi - Overgangsalder (Menopause). https://www.legeforeningen.no/ (Sist oppdatert: 26. mars 2021).
  7. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Testogel. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 24. september 2020).
  8. Braekkan SK, Mathiesen EB, et al. Hematocrit and risk of venous thromboembolism in a general population. The Tromso study. Haematologica 2010; 95(2): 270-5.
  9. Houghton DE, Alsawas M, et al. Testosterone therapy and venous thromboembolism: A systematic review and meta-analysis. Thromb Res. 2018; 172: 94-103.
  10. Glueck CJ, Goldenberg N, et al. Testosterone therapy, thrombophilia, venous thromboembolism, and thrombotic events. J Clin Med 2018 21; 8(1).
  11. Jayasena CN, Alkaabi FM et al. A systematic review of randomized controlled trials investigating the efficacy and safety of testosterone therapy for female sexual dysfunction in postmenopausal women. Clin Endocrinol (Oxf) 2019; 90(3): 391-414.
  12. The British Menopause Society. Testosterone replacement in menopause. Update 2019. https://thebms.org.uk/publications/tools-for-clinicians/testosterone-replacement-in-menopause/
  13. Davis SR, Baber R et al. Global consensus position statement on the use of testosterone therapy for women. J Clin Endocrinol Metab. 2019; 104(10):4660-4666.
  14. Udoff LC. Overview of androgen deficiency and therapy in women. Version 20.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 29. mai 2020).
  15. Raknes G. Gamle legemidler, nye muligheter. Tidsskr Nor Legeforen 2008; 128(1): 62-5.