Frågedatum: 2004-09-10

RELIS database 2004; id.nr. 725, RELIS Nord-Norge

Infusjon av jern til barn

Fråga: Hvilke typer jernpreparater kan gis til barn som infusjon? Finnes det informasjon om dosering i forhold til alder? Spørsmål fra farmasøyt i sykehusapotek.

Svar: CosmoFer® (ferroksiddekstran) og Venofer® (ferroksidsakkarat) er registrerte jernpreparater til infusjon i Norge (1). Ifølge preparatomtalene skal disse ikke gis til barn da det ikke foreligger dokumentasjon for sikkerhet og effekt (2,3). Norsk legemiddelhåndbok angir at parenteral jernbehandling av barn er en spesialistoppgave (4). En annen kilde anbefaler at parenteral jernterapi bare bør brukes til barn når jernmangelen ikke kan korrigeres med oral terapi (5).

RELIS har ikke funnet noen entydige anbefalinger om preparatvalg eller dosering ved infusjon av jern til barn. Det er publisert studier der barn har fått jern intravenøst i dekstran-, sakkarat- eller glukonatform. I enkelte av disse studiene er det totale jernbehovet beregnet med utgangspunkt i pasientenes hemoglobinnivå og kroppsvekt. Nedenfor følger en oversikt over dosering og resultater.

Ferroksidsakkarat
Studie fra 1994 med 8 barn i alderen 2,9-14,6 år med juvenil kronisk artritt: Kumulativ jerndose = (12,5 - målt Hb) x BW x 3,4 x 1,4. (12,5 = ønsket hemoglobinnivå, BW = kroppsvekt, 3,4 = mg jern i 1 gram hemoglobin, 1,4 = multiplikasjonsfaktor for jernlagre). Barna fikk 1,5 mg ferroksidsakkarat/kg/dag intravenøst. Alle responderte på behandlingen, og holdt seg på tilfredsstillende hemoglobinnivå den tiden de ble fulgt opp (34-116 uker). Den intravenøse behandlingen var ikke assosiert med bivirkninger eller forverring av sykdommen (6).

Studie fra 1996 med 21 premature spedbarn, født før 33. uke og <1500 g ved fødsel: Forventet vektøkning for barna i løpet av studieperioden på fire uker var 700 g, og ut fra dette ble nødvendig jernmengde beregnet til 60 mg. Venofer® ble gitt i doser på 6 mg/kg/uke, og administrert som en times infusjon i 10 ml saltvann. Resultatet var noe økning i konsentrasjon av serumferritin, men økningen var ikke signifikant. To av spedbarna ble tidlig trukket fra studien, en på grunn av nekrotiserende enterokolitt, en på grunn av ikterus. Andre registrerte hendelser i løpet av studieperioden var to tilfeller av infeksjon, ett tilfelle av matintoleranse og ett tilfelle av bronkopulmonær dysplasi (7).

Studie fra 1998 med 16 barn i spedbarns- og ungdomsalder med anemi etter operasjon i ryggmargen: Total jernmangel (mg) = 0,24 x BW x (ønsket Hb - målt Hb). Administrasjon av Venofer® startet når hemoglobinnivået falt under 13 g/100 ml, og det ble gitt doser på 3 mg/kg/dag til den beregnede jernmangelen var kompensert. Hemoglobinnivået økte da gjennomsnittlig med 0,36 g/dag (8, abstract).

Studie fra 2001 med 10 premature spedbarn født før 31. uke og <1300 g ved fødsel: Venofer® ble fortynnet til 2 mg/ml i saltvann og gitt som to timers daglige infusjoner i doser på 2 mg/kg/dag i 18 dager. Utenom de 10 barna som fullførte studien ble fire trukket underveis, enten på grunn av sepsis eller sepsis-liknende episoder, nekrotiserende enterokolitt, behov for overføring av røde blodceller eller brudd på protokoll. Studien inneholdt flere behandlingsgrupper, og det er derfor usikkert hvilke av disse årsakene som gjaldt for de fire barna som fikk jerninfusjon (9).

Studie fra 2002 med 22 barn i alderen 5 mnd-17 år med jernmangelanemi: Barn over 13,6 kg: Dose (mg) = 0,6 x (BW x (100 - målt Hb x 100/14,8)). For barn under 13,6 kg ble en hemoglobinverdi på 12,0 g/dl brukt i stedet for 14,8. Venofer® ble gitt i maksimal daglig dose på 100 mg jern i den første injeksjonen og 200 mg i de neste, og oversteg aldri 7 mg/kg/injeksjon daglig. En testdose på 25 mg ble først gitt intravenøst, og hvis ingen bivirkninger oppsto i løpet av en time ble resten av dosen gitt som infusjon i saltvann over 30 minutter. Resultatet var signifikant gjennomsnittlig økning i hemoglobinnivå. En pasient opplevde bivirkninger i form av eksem og mild hypotensjon (10).

Studie fra 2002 med 19 barn i alderen 0,7-13,5 år med jernmangelanemi: Total jerndose (mg) = (ønsket Hb - målt Hb) x 80 ml x BW x 0,034 (80 ml = blodvolum per kg kroppsvekt, 0,034 = korrelasjonsfaktor). Jern ble gitt daglig som to timers infusjon i saltvann. Gjennomsnittlig dose var 28 mg/kg (intervall: 10-50) avhengig av hemoglobinnivå, og ble gitt over en gjennomsnittlig periode på 6,5 dager (intervall: 3-10). Alle fikk økt hemoglobinnivå. En pasient ble ekskludert på grunn av mild systemisk reaksjon (11).

I en studie fra 2001 forsøkte forfatterne å lage en protokoll for vedlikeholdsbehandling med ferroksidsakkarat hos barn som jevnlig fikk hemodialyse. Pasienter med TSAT (transferrinmetning) 20-50 % og ferritin 100-800 mikrogram/l fikk 2 mg Venofer®/kg/dose gitt én gang i uken, der maksimal enkeltdose var 100 mg. Pasienter med TSAT < 20 % eller ferritin < 100 mikrogram/l fikk 7 mg/kg som én dose første uke, med maksimaldose 200 mg, og senere 2 mg/kg/dose gitt én gang i uken der maksimal enkeltdose var 100 mg. Behandlingen ble gitt til fem barn med gjennomsnittlig alder 11,2 år. Forhøyet TSAT på >50 % ble sett hos en pasient i tre måneder og hos to pasienter i en måned (12).

Ferroksidglukonat
Studie fra 1999 med 8 barn i alderen 10-17 år med kronisk nyresvikt og som fikk hemodialyse: Ferrlecit Nattermann® ble fortynnet 1:10 i 10 % dekstrose og gitt i doser på 1 mg/kg/uke administrert over 30 minutter. En fjerdedel av den totale mengden ble først gitt som testdose for å observere pasientene med hensyn på allergiske reaksjoner. Behandlingen varte i 12 uker, og resultatet var økte mengder hemoglobin, hematokrit og serum ferritin. Forfatterne registrerte ingen bivirkninger (13).

Studie fra 2000 med 13 pasienter i alderen 6,6-21,1 år med nyresvikt eller nyretransplantasjon: Jernmangel = 400 x (log ferritin - log 30) - 150 x (ønsket Hb - målt Hb). To doseregimer ble brukt: 1) høydose, der beregnet jernmangel ble erstattet med en enkelt tre timer lang infusjon, 2) 62,5 mg/dose for barn <40 kg og 125 mg/dose for barn>40 kg som infusjon ved åtte etterfølgende hemodialyser. Resultatet ble økt gjennomsnittlig nivå av hematokrit og serum ferritin, og mindre behov for erytropoietin. En pasient opplevde bivirkninger i form av sterke abdominale smerter, kvalme og parestesier i løpet av de totalt 60 dosene som ble gitt i studien (14).

Ferroksiddekstran
Studie fra 1981 med 14 pasienter i alderen 5 mnd-21 år med jernmangelanemi: Imferon® ble gitt som en enkelt infusjon i en totaldose beregnet fra en formel gitt av produsenten. Den beregnede dosen ble fortynnet i minst 50 ml saltvann eller 5 % dekstrose og gitt som infusjon over to timer. Hver pasient fikk en testdose på 25 mg elementjern over 5-10 minutter før selve infusjonen ble satt i gang, og ble observert med hensyn på allergiske reaksjoner. Alle barna fikk økt hemoglobinnivå, og forfatterne registrerte ingen bivirkninger (15).

Studie fra 1998 med 5 barn i alderen 1,3-17,5 år med behandlingsresistent anemi: Infed® ble dosert månedlig med 10-20 mg/kg, fortynnet i 250 ml saltvann og gitt som infusjon over to timer. Doseringen var ikke nærmere spesifisert. Før den første dosen ble det gitt en testdose på 0,5 ml, og pasientene ble observert i 30 minutter med hensyn på allergisk reaksjon. Gjennomsnittlige nivåer av hemoglobin og hematokrit økte med behandlingen. Forfatterne registrerte ingen bivirkninger (16).

Studie fra 2002 med 70 barn med jernmangelanemi: Dose (mg) = 0,66 x BW x (100 - (målt Hb x 100/ønsket Hb)). En testdose på 25 mg ferrodekstran ble gitt over 5-10 minutter, og pasienten ble observert for tegn på allergisk reaksjon. Deretter ble resten av dosen fortynnet i 200 ml saltvann og gitt over to timer. Jerndosen varierte vanligvis mellom 500 og 2000 mg. To ulike preparater med ferrodekstran ble brukt; Infed® og Dexferrum®. Hos de 34 pasientene som var kvalifisert for effektanalyse var det signifikant økning i hemoglobinkonsentrasjon. Totalt 11 pasienter opplevde bivirkninger med behandlingen, der 10 fikk kortpusthet, 3 fikk hypotensjon, 2 fikk kuldegysninger, 1 fikk diaforese, 1 fikk muskelspasmer, 1 fikk utslett og 1 fikk karpal spasme (17).

Produsenten av preparatet Infed® (ferroksiddekstran, 50 mg elementjern/ml) angir følgende formler for å finne total parenteral dose ved jernmangelanemi:
Voksne og barn over 15 kg: Totaldose (mL) = 0,0442 x (ønsket Hb - målt Hb) x LBW + (0,26 x LBW)
Barn 5 til 15 kg: Totaldose (mL) = 0.0442 x (ønsket Hb - målt Hb) x BW + (0,26 x BW)
(LBW = lean body weight i kilogram, LBW for gutter = 50 kg + 0,9 kg for hver cm over 1,52 meter, LBW for jenter = 45.5 kg + 0,9 kg for hver cm over 1,52 meter)
Injeksjon: enkeltdoser på 2 ml kan gis daglig til man har nådd den totale dosen. Maksimal daglig dose ufortynnet ferroksiddekstran til barn ved injeksjon: <5 kg: 25 mg, <10 kg: 50 mg, <50 kg: 100 mg. Produsenten angir også at preparatet ikke bør gis til barn under fire måneder (5).

En arbeidsgruppe for den amerikanske nyreforeningen ga i 1997 ut retningslinjer for behandling av anemi ved kronisk nyresvikt. Dersom intravenøst ferroksiddekstran skulle gis til til pediatriske hemodialysepasienter anbefalte arbeidsgruppen en 10-dosers behandling med 25 mg/dose for barn <10 kg, 50 mg/dose for barn 10-20 kg og 100 mg/dose for barn >20 kg. For pediatriske predialyse- og peritoneal dialysepasienter var anbefalingene infusjon med 125 mg for barn <10 kg, 250 mg for barn 10-20 kg og 500 mg for barn >20 kg (18). Disse retningslinjene ble senere kritisert av ansatte ved en avdeling for pediatrisk nefrologi, fordi et barn på 10 kg da ville få dobbel mengde i forhold til et barn på 9 kg. Avdelingen hadde selv utviklet en protokoll der pediatriske predialyse- og peritoneal dialysepasienter fikk 20 mg/kg med maksimal dose 500 mg, og pediatriske hemodialysepasienter fikk 10 doser à 4 mg/kg med maksimal dose 100 mg (19).

Bivirkninger av de ulike jernformuleringene
De tre jernformene har noe ulik sikkerhetsprofil. Ferroksidglukonat har lav molekylvekt, noe som kan føre til at jern blir frigjort for raskt og overgår ferritins kapasitet til å binde det opp. Dette kan igjen føre til at det frie jernet reagerer med andre forbindelser. Derfor må dette jernpreparatet brukes i lavere doser (62,5-125 mg) sammenliknet med for eksempel ferroksiddekstran, som kan gis i doser opp til 1000 mg. Når det gjelder ferroksidsakkarat kan man behandle med doser på 200-300 mg, mens reaksjoner med fritt jern er sett med en insidens på 6 % ved 400 mg og 36 % ved 500 mg. Dette er doser som gjelder for voksne. En annen viktig bivirkning ved intravenøs administrasjon av jern er anafylaksi, som forekommer hyppigst ved bruk av ferroksiddekstran. På grunn av dette anbefales det å sette en testdose og undersøke reaksjonen før man gir resten av dosen (20). En kilde angir 25 mg ferroksiddekstran som testdose til voksne, 15 mg til barn 10-20 kg og 10 mg til barn <10 kg (21). Produsenten av Infed® anbefaler å vente minst en time etter testdosen før resten av behandlingen gis (5).

RELIS har kontaktet Universitetssykehuset i Nord-Norge og Rikshospitalet for å undersøke om det finnes noen norske retninslinjer for infusjon av jern til barn, men ingen av kontaktpersonene på sykehusene hadde noe erfaring med problemstillingen.

1. Felleskatalog. http://www.felleskatalogen.no (21.09.2004).
2. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Cosmofer®. http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: 23.10.2003).
3. Felleskatalog. Venofer®. http://www.felleskatalogen.no (Sist endret: 25.11.2003).
4. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. http://www.legemiddelhandboka.no (21.09.2004).
5. Drugdex® System. Drug evaluation. Iron. MICROMEDEX® Healthcare Series Vol. 121 expires 9/2004.
6. Martini A et al. Intravenous iron therapy for severe anaemia in systemic-onset juvenile chronic arthritis. Lancet 1994; 344: 1052-4.
7. Meyer MP et al. A comparison of oral and intravenous iron supplementation in preterm infants receiving recombinant erythropoietin. J Pediatr 1996; 129: 258-63.
8. Berniere et al. Intravenous iron in the treatment of postoperative anemia in surgery of the spine in infants and adolescents. Rev Chir Orhop Reparatrice Appar Mot 1998; 84: 319-22 (abstract).
9. Pollak A et al. Effect of intravenous iron supplementation on erythropoiesis in erythropoietin-treated premature infants. Pediatrics 2001; 107: 78-85.
10. Michaud L et al. Tolerance and efficacy of intravenous iron saccharate for iron deficiency anemia in children and adolescents receiving long-term parenteral nutrition. Clin Nutr 2002; 21: 403-7.
11. Surico G et al. Parenteral iron supplementation for the treatment of iron deficiency anemia in children. Ann Hematol 2002; 81: 154-7.
12. Morgan HEG et al. Maintenance intravenous iron therapy in pediatric hemodialysis patients. Pediatr Nephrol 2001; 16: 779-83.
13. Tenbrock K et al. Intravenous iron treatment of renal anemia in children on hemodialysis. Pediatr Nephrol 1999; 13: 580-2.
14. Yorgin PD et al. Sodium ferric gluconate therapy in renal transplant and renal failure patients. Pediatr Nephrol 2000; 15: 171-5.
15. Reed MD et al. Use of intravenous iron dextran injection in children receiving total parenteral nutrition. Am J Dis Child 1981; 135: 829-31.
16. Fridge JL, Vichinsky EP. Correction of the anemia of epidermolysis bullosa with intravenous iron and erythropoietin. J Pediatr 1998; 132: 871-3.
17. Mamula P et al. Total dose intravenous infusion of iron dextran for iron-deficiency anemia in children with inflammatory bowel disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2002; 34: 286-90.
18. NKF-DOQI Clinical Practice Guidelines for the treatment of anemia of chronic renal failure. Am J Kidney Dis 1997; 30: S192-S240.
19. Greenbaum LA, Nelson T. Intravenous Iron in Pediatric Patients. Am J Kidney Dis 1998; 31: 897-8.
20. Macdougall IC. Iron therapy in renal failure patients. Strategies for iron supplementation: Oral versus intravenous. Kidney Int 1999; 55: S61-6
21. McEvoy GK, editor. American Hospital Formulary Service (AHFS) Drug Information 2001 ed.: 1362-5.