Karbamidkrem med glykolsyre ved graviditet
Fråga: En kunde på apoteket spør om karbamidkrem med glykolsyre kan brukes ved graviditet, og farmasøyten kontakter RELIS for en vurdering.
Svar: Karbamid (urea) Dyreforsøk har ikke påvist teratogene effekter av urea, med unntak av et forsøk på søyer som fikk 24 eller 48 g/dag peroralt. Ved høyeste dose ble det påvist forstyrrelser i tidlig føtal utvikling (1). En kilde angir at urea til en viss grad absorberes gjennom hud (2). Urea er imidlertid en endogen forbindelse, og den humane eliminasjonskapasiteten er stor. Det er derfor lite trolig at urea vil gi fosterskadelige effekter med mindre maternelt toksiske doser administreres (1). En svensk kilde angir at topikal bruk av karbamid ikke gir risiko for fosterskadelige effekter (3).
Glykolsyre
Glykolsyre tilhører gruppen alfa hydroksysyrer (AHA), som har fått utbredt bruk i kosmetiske produkter, blant annet fordi de angivelig skal motvirke hudens aldringstegn (4,5).
Glykolsyre er en av de toksiske metabolittene som dannes ved forgiftning med etylenglykol (frostvæske). Glykolsyre eller glykolsyremediert metabolsk acidose er antatt å forårsake de fosterskadelige effektene som er observert i dyreforsøk med etylenglykol (6).
RELIS har ikke funnet studier eller kasuistikker på human erfaring med glykolsyre under graviditet.
DYRESTUDIER En studie på gravide rotter viste at 600 mg/kg glykolsyre peroralt per dag gir redusert føtal vekt, økt frekvens av misdannelser i skjelettet og maternell toksisitet. Dette indikerer at glykolsyren ikke virket direkte teratogent, men at de observerte effektene kom som følge av maternell påvirkning. Forfatterne satte "no observed effect level" til 150 mg/kg/dag. Tilsvarende resultat er funnet i en annen studie på rotter, hvor "no observed effect level" ble satt til 250 mg/kg/dag (5).
DERMAL ABSORPSJON Flere studier har undersøkt dermal absorpsjon av glykolsyre. Graden av absorpsjon er avhengig av pH og sammensetningen av produktet. Noen forsøk er gjort på dyr, andre er in vitro modeller på human hud. Flere av studiene har brukt glykolsyre i en konsentrasjon på 5% og sammenlignet absorpsjonsgrad ved pH=3 og pH=7. Ved pH=3 var total dermal absorpsjon 24-39%, mens bare 3-4% ble absorbert ved pH=7 (5).
En in vitro studie på human hud har også vist at absorpsjonen av glykolsyre er mer avhengig av pH i produktet enn glykolsyrekonsentrasjonen. Ved dermal applikasjon av en 4% løsning ved pH=3,8 var absorpsjonen begrenset til noen få prosenter av total applisert mengde. Absorpsjonen økte ikke med økt glykolsyrekonsentrasjon i applikasjonsløsningen når pH ble holdt konstant på 3,8. Ved samme glykolsyrekonsentrasjon økte absorpsjonen betraktelig når pH ble senket fra 3,8 til 2,0. Når konsentrasjonen på glykolsyreløsningen ble økt til 60% uten justering av pH var absorpsjonen nesten fullstendig. Forfatterne mener at den høye glykolsyrekonsentrasjonen trolig førte til så lav pH at huden ble skadet, med påfølgende økt absorpsjonsgrad. Applikasjonsvarighet på 24 timer ga også betydelig høyere absorpsjon enn 6 timers applikasjon (4).
Ingen systemiske effekter er observert etter dermal applikasjon hos dyr (5).
En ekspertgruppe har vurdert sikkerheten ved bruk av blant annet glykolsyre i kosmetikk. De har regnet ut eksponeringsgraden hos kvinner som bruker 0,5-1 gram av et produkt med 8% glykolsyre per dag. Forventet human eksponering hos en kvinne på 50 kg ved en antatt dermal absorpsjon på 10% er 0,16 mg/kg/dag. I forhold til "no observed effect level" på 250 mg/kg/døgn som er funnet i dyreforsøk gir dette en sikkerhetsfaktor på >1500. Små mengder glykolsyre tilføres gjennom kosten, og det er foretatt beregninger som indikerer at topikal tilført glykolsyre trolig i mindre grad bidrar til kroppens totale glykolsyrebelastning.
Basert på en totalvurdering av sikkerheten ved topikal kosmetisk bruk av glykolsyre, anbefaler ekspertgruppen at forbrukerprodukter bør inneholde <=10% glykolsyre og pH i produktet bør være >=3,5. På skjønnhetssalonger med kortvarig bruk etterfulgt av grundig rengjøring kan produkter med glykolsyrekonsentrasjoner inntil 30% og pH ned mot 3 brukes (5).
Forhold som kan være assosiert med risiko for økt absorpsjon bør unngås. Det kan være bruk på store kroppsoverflater, okklusjonsbehandling, applikasjon på skadet hud, produkter med lav pH og/eller høy glykolsyrekonsentrasjon.
Konklusjon
Det er ikke holdepunkter for at dermal bruk karbamid hos en gravid kvinne kan påvirke fosteret.
Høye perorale doser av glykolsyre har i dyreforsøk gitt fosterskadelige effekter. Det er lite trolig at dette er direkte teratogene effekter, da maternell toksisitet er observert ved de samme dosene. Det foreligger imidlertid få teratogenstudier på glykolsyre, og få dyrearter er undersøkt. RELIS har ikke funnet humane studier eller kasuistikker på dermal bruk av glykolsyre under graviditet.
Dermal absorpsjon av glykolsyre er først og fremst avhengig av pH, med økt absorpsjon ved synkende pH. En ekspertgruppe har undersøkt sikkerheten ved bruk av glykolsyre i kosmetikk, og konkludert med at kosmetiske produkter bør inneholde <=10% glykolsyre og ha pH>=3,5.
Referenser:- Reprorisk®. Reprotox. Urea. MICROMEDEX® Healthcare Series Vol. 122 expires 12/2004.
- Reprorisk®. Reprotext. Urea. MICROMEDEX® Healthcare Series Vol. 122 expires 12/2004.
- www.janusinfo.se. karbamid (sist oppdatert 01.09.2003)
- Jiang M, Qureshi SA. Assessment of in vitro percutaneous absorption of glycolic acid through human skin sections using a flow-through diffusion cell system. J Dermatol Sci 1998; 18: 181-8.
- Andersen FA. Safety assessment of cosmetic ingredients. Int J Toxicol 1998; 17 (suppl.1): 1-241.
- NTP-CERHR Expert Panel report on the reproductive and developmental toxicity of ethylene glycol. Reprod Toxicol 2004; 18: 457-532.