Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Hyppigere dosering av semaglutid for å redusere bivirkninger



Fråga: Henvendelse fra farmasøyt: Kan Ozempic (semaglutid) injiseres 2 ganger i uken? Flere kunder har fått beskjed fra legen sin om at de kan prøve å for eksempel ta 0,5 mg 2 ganger per uke i stedet for 1 mg 1 gang per uke på grunn av plagsomme bivirkninger.

Sammanfattning: Semaglutid har lang halveringstid og anbefalt dosering av subkutant preparat er én gang per uke. Vi har ikke funnet studier som har undersøkt hyppere dosering av denne formuleringen. Teoretisk kan man tenke at svingningene i serumkonsentrasjon av semaglutid blir noe mindre ved hyppigere dosering, men det er ukjent om dette er klinisk relevant for effekt eller bivirkninger.

Svar: Semaglutid er strukturelt nokså lik humant GLP-1, men er modifisert slik at den blant annet ikke nedbrytes så raskt. Semaglutid har som følge av dette lang halveringstid, 165-184 timer (6-7 dager), noe som gjør legemidlet godt egnet for dosering én gang ukentlig (1). Ved diabetes type 2 er anbefalt startdose 0,25 mg x 1 per uke for det subkutane preparatet, med påfølgende doseøkninger (dobling av dosen) hver 4. uke, til maksimalt 2 mg x 1 per uke. Maksimal serumkonsentrasjon (Cmax) oppnås 1 til 3 dager etter administrasjon, og steady state-nivå oppnås først etter 4–5 uker ved dosering én gang per uke. Hos pasienter med diabetes type 2 var gjennomsnittlig serumkonsentrasjon ved steady state etter subkutan administrasjon av 0,5 mg, 1 mg og 2 mg semaglutid henholdsvis om lag 16 nmol/l, 27-30 nmol/l og 54 nmol/l (2). Vi kan ikke se at produsenten (eller andre) har utført studier med hyppigere dosering av preparatet beregnet til subkutan administrasjon. Teoretisk vil hyppigere dosering av lavere dose, men med samme totale ukedose, kunne føre til litt mindre svingninger i serumkonsentrasjon.

Vi kan i den sammenheng nevne at det nylig er gitt markedsføringstillatelse for et oralt semaglutidpreparat, som skal inntas én gang daglig. Anbefalt dosering ved diabetes type 2 er en startdose på 3 mg x 1 per dag, med doseøkning etter én måned til 7 mg x 1 per dag. Etter minst én måned på denne dosen kan det ved behov økes til 14 mg x 1 per dag, som er maksimalt anbefalte dose (3). Det orale semaglutidpreparatet er formulert med en absorpsjonsfremmer (salkaprozatnatrium), som skal bedre transcellulær absorpsjon over mageslimhinnen. Absorpsjonen er raskere enn ved subkutan administrasjon, med maksimal plasmakonsentrasjon 1 time etter inntak. Den totale biotilgjengeligheten er imidlertid lav (om lag 1 %) og variabel (3, 4). Ifølge preparatomtalen vil daglig administrasjon i henhold til anbefalt dosering, kombinert med den lange halveringstiden, redusere dag-til-dag variasjon i eksponering, og man oppnår stabile steady state konsentrasjoner. Det vises til at hos pasienter med diabetes type 2 var gjennomsnittlige konsentrasjoner ved steady state ved daglige orale doser av semaglutid på 7 mg og 14 mg henholdsvis om lag 6,7 nmol/l og 14,6 nmol/l (3). Forfatterne av en oversiktsartikkel påpeker til at oppnådde serumkonsentrasjoner varierer betydelig mer ved oralt semaglutidpreparat enn med subkutant preparat, både interindividuelt men også dag-til-dag variasjon. Selv om gjennomsnittlig oppnådd serumkonsentrasjon synes å være lavere ved anbefalte vedlikeholdsdoser av oralt preparat sammenlignet med anbefalte vedlikeholdsdoser med subkutant preparat, overlapper intervallene (5). For eksempel oppnådde 90 % av personene behandlet med oral semaglutid 7 mg en gjennomsnittlig serumkonsentrasjon mellom 1,7 og 22,7 nmol/l, og 90 % av personene behandlet med oral semaglutid 14 mg hadde en gjennomsnittlig konsentrasjon mellom 3,7 og 41,3 nmol/l (3).

Bivirkninger
Gastrointestinale plager (kvalme, oppkast og diaré) angis å være de hyppigste rapporterte bivirkningene ved bruk av semaglutid, både ved subkutan og ved oral administrasjon, og oppstår oftest tidlig i behandlingen. Risikoen er vist å være dose-relatert, med økt risiko ved høye doser og etter doseøkning. Gradvis opptitrering i henhold til anbefalingene, er derfor viktig for å redusere risiko for slike bivirkninger. Plagene synes å avta noe med tiden, noe som indikerer at det kan utvikles toleranse ovenfor disse bivirkningene (2). Tilgjengelige data tyder ikke på noen vesentlig forskjell i forekomst av slike bivirkninger ved bruk av subkutan ukentlig dosering versus oral daglig administrasjon (5, 6). En kilde angir for øvrig at for å redusere plager med kvalme bør pasientene rådes til å spise mindre måltider, og unngå fettrik mat (7).

RELIS har nylig vært i kontakt med produsenten, Novo Nordisk, med noe tilsvarende problemstilling med forespørsel om hyppigere administrasjon av subkutan semaglutid. Produsenten oppga at de kun kan anbefale dosering ut fra det som står beskrevet i preparatomtalen (8). Forskriver bør være oppmerksom på at annen dosering enn angitt i preparatomtalen er å anse som off label-bruk, med dertil økt ansvar for forskriver (9).

Referenser:
  1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Ozempic. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 16. november 2022).
  2. Nauck MA, Petrie JR et al. A phase 2, randomized, dose-finding study of the novel once-weekly human GLP-1 analog, semaglutide, compared with placebo and open-label liraglutide in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2016; 39(2): 231-41.
  3. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Rybelsus. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 26. juli 2022).
  4. Overgaard RV, Navarria A et al. Clinical pharmacokinetics of oral semaglutide: Analyses of data from clinical pharmacology trials. Clin Pharmacokinet 2021; 60(10): 1335-48.
  5. Overgaard RV, Hertz CL et al. Levels of circulating semaglutide determine reductions in HbA1c and body weight in people with type 2 diabetes. Cell Reports Med 2021; 2(9): 100387.
  6. Aroda VR, Erhan U et al. Safety and tolerability of semaglutide across the SUSTAIN and PIONEER phase IIIa clinical trial programmes. Diabetes Obes Metab 26. januar 2023 (online ahead of print).
  7. Gallwitz B, Giorgino F. Clinical perspectives on the use of subcutaneous and oral formulations of semaglutide. Front Endocrinol 2021; 12: 645507.
  8. RELIS database 2022; spm.nr. 15772, RELIS Sør-Øst (www.relis.no)
  9. Raknes G. Utenfor etiketten? Tidsskr Nor Legeforen 2018; 138(17).