Frågedatum: 2023-02-10

RELIS database 2023; id.nr. 7303, RELIS Nord-Norge

Kombinasjon av drospirenon og spironolakton

Fråga: Henvendelse fra gynekolog: Det gjelder en kvinne i 40-årene, tidligere frisk, men har alvorlig PMS/PMDD. Bruker Yasminelle (drospirenon) med god effekt på humørsvingninger og ønsker å kontinuere denne. Hun har nå store plager med oppblåsthet. I vår gynekologiske veileder står det at man kan forsøke Spirix (spironolakton) i en dose på 25-100 mg daglig i håp om bedring. Den står imidlertid som kontraindisert ved samtidig bruk av drospirenon, som jo er gestagenkomponenten i Yasminelle. Dette begrunnes med en teoretisk risiko for hyperkalemi. For denne pasienten er det ønskelig å beholde Yasminelle, så spørsmålet er om man likevel kan forsøke Spirix, og kontrollere kalium jevnlig?

Sammanfattning: Teoretisk sett kan samtidig bruk av drospirenon og spironolakton gi økt risiko for hyperkalemi, men det er ikke vist at slik kombinasjonsbehandling øker risikoen utover den kjente risikoen ved spironolakton monoterapi. Dokumentasjon for denne spesifikke kombinasjonen er imidlertid begrenset, og man kan ikke utelukke at enkelte pasienter kan oppleve klinisk relevant interaksjon med økning i kaliumnivå.

Kombinasjonen er ikke kontraindisert, men det er for sikkerhets skyld tilrådelig å kontrollere serumkalium i løpet av første behandlingssyklus med kombinasjonsbehandlingen, og ved eventuelle doseøkninger av spironolakton. Den kliniske effekten av behandlingen bør også evalueres.

Svar: Spironolakton er en aldosteronantagonist, og hyperkalemi er en kjent doserelatert bivirkning. Risikoen er økt hos eldre pasienter, ved hjertesvikt, nedsatt nyrefunksjon, eksessivt inntak av kalium og hos pasienter som også bruker andre legemidler som potensielt kan øke kaliumnivåene, for eksempel NSAIDs, ACE-hemmere og AT2-blokkere (1, 2).

Drospirenon er et progestin som er kjemisk beslektet med spironolakton og har antiandrogen og antialdosteron/antimineralkortikoid aktivitet med kaliumsparende egenskaper (1, 3-5). Ifølge en kilde er antialdosteronaktiviteten til 3 mg drospirenon omtrentlig ekvivalent med 20-25 mg spironolakton (5). Samtidig bruk av drospirenon og spironolakton kan følgelig potensielt føre til økt risiko for hyperkalemi. Kombinasjonen synes imidlertid ikke å være direkte kontraindisert (1, 3, 4).

Informasjon i preparatomtalen
Ifølge preparatomtalen for Yasminelle forventes det i de fleste tilfeller ingen økning i serumkalium ved bruk av denne p-pillen. Det vises imidlertid til at det i en klinisk studie ble observert en svak, ikke-signifikant økning i serumkalium hos noen pasienter som fikk drospirenon og som hadde lett eller moderat nedsatt nyrefunksjon og samtidig brukte kaliumsparende legemidler. Derfor anbefales det å måle serumkaliumnivået i den første behandlingssyklusen hos kvinner med nedsatt nyrefunksjon og med serumkaliumnivå i øvre referansesjikt, og særlig ved samtidig bruk av kaliumsparende legemidler. I avsnittet om interaksjoner vises det til at det ikke er påvist noen signifikant effekt på serumkalium ved samtidig bruk av drospirenon og ACE-hemmere eller NSAIDs hos pasienter uten nedsatt nyrefunksjon. Ifølge preparatomtalen er samtidig bruk av Yasminelle sammen med aldosteronantagonister eller kaliumsparende diuretika ikke undersøkt. I slike tilfeller skal serumkalium måles i den første behandlingssyklusen (1b).

Informasjon i interaksjonsdatabaser og dokumentasjon for denne spesifikke kombinasjonen
Denne potensielle farmakodynamiske interaksjonen er omtalt i noen (3, 4), men ikke alle (6-8), interaksjonsdatabaser. I de interaksjonsdatabasene hvor kombinasjonen er omtalt, vises det i likhet med preparatomtalen, til at de fleste studiene med drospirenon ikke har vist noen betydelig økning i kaliumnivå, som regel heller ikke ved kombinasjon med ACE-hemmere eller NSAIDs. Dokumentasjon på slik kombinasjonsbehandling synes imidlertid å være begrenset (3, 4). Når det gjelder kombinasjon mellom drospirenon og spironolakton spesifikt, viser en interaksjonsdatabase til en prospektiv studie hvor denne kombinasjonen ble undersøkt hos kvinner med akne (3, 5). I denne studien fikk 27 kvinner med alvorlig akne samtidig behandling med spironolakton 100 mg per dag og p-piller med drospirenon (etinyløstradiol 30 mikrogram/drospirenon 3 mg). Kaliumnivå ble målt før behandlingsstart og etter 4-6 ukers samtidig bruk. Forfatterne fant ingen signifikant økning i kaliumnivå hos noen av pasientene, og behandlingen angis å være godt tolerert ved oppfølging opp til 6 måneder. Studien var imidlertid liten, og ingen av pasientene hadde hyperkalemi før studiestart, historikk på diabetes, lever- eller nyresykdom eller brukte andre legemidler som kan føre til økte nivå av kalium (5).

Det refereres også til en større retrospektiv kohortstudie hvor man undersøkte risiko for hyperkalemi ved bruk av ulike p-piller, hvorav 224 408 kvinner brukte p-piller med drospirenon (4, 9). P-piller med drospirenon var ikke assosiert med større risiko for hyperkalemi enn p-piller med levonorgestrel. Samtidig bruk av drospirenon og spironolakton ble identifisert hos 5752 kvinner, og en subanalyse viste heller ikke økt risiko for hyperkalemi ved bruk av denne kombinasjonen. Forfatterne avdekket imidlertid at bare 6,5 % av pasientene som samtidig fikk drospirenon og spironolakton fikk kontrollert kaliumnivået i løpet av de første 180 dagene av kombinasjonsbehandlingen, til tross for anbefaling om dette i preparatomtalen for drospirenonholdige p-piller. Mindre stigning i kaliumnivå kan dermed ikke utelukkes, og studien gir heller ingen informasjon om eventuelt større endringer i serumkalium hos enkeltpasienter (9).

Dokumentasjon på økt risiko for hyperkalemi ved kombinasjon av drospirenon og spironolakton er med andre ord svak, og kombinasjonen frarådes ikke direkte i disse interaksjonsdatabasene (3, 4). Ifølge interaksjonsdatabasen Stockleys synes risiko for utvikling av hyperkalemi ved samtidig bruk av p-piller med drospirenon og andre legemidler som kan øke kaliumnivå å være lav, spesielt hos pasienter med normal nyrefunksjon. Men kan imidlertid ikke utelukke at enkelte pasienter kan være ekstra disponert for å utvikle hyperkalemi ved denne kombinasjonen, og derfor anbefales det at serumnivå av kalium kontrolleres i den første behandlingssyklusen med drospirenon (3, 4). Vi vil legge til at man også bør vurdere eventuelle andre risikofaktorer for hyperkalemi hos denne pasienten, inkludert bruk av andre legemidler assosiert med hyperkalemi, deriblant NSAIDs.

Bruk av spironolakton ved premenstruell tensjonssyndrom
Ifølge norsk veileder i gynekologi kan man ved symptomer som oppsvulmethet og mastalgia ved premenstruell tensjonssyndrom forsøke spironolakton 25 mg-100 mg/dag, eventuelt fordelt på flere daglige doser, fra dag 12 til menstruasjonsstart (10). Spironolakton er likeledes nevnt som et mulig behandlingsalternativ på denne indikasjonen i det britiske oppslagsverket BMJ Best Practice (11), og både den norske veilederen og BMJ Practice advarer mot samtidig bruk med drospirenonholdige p-piller med bakgrunn i den nevnte teoretiske risikoøkningen for hyperkalemi (10, 11). Spironolakton er derimot ikke nevnt blant behandlingsalternativene ved PMS/PSDD i UpToDate (12). Dokumentasjon for effekt av spironolakton på denne indikasjonen synes å være begrenset, og i hovedsak basert på studier publisert før p-piller med drospirenon kom på markedet (13-15). Det er dermed uvisst hvorvidt man kan forvente tilleggseffekt ved å legge spironolakton til eksiterende behandling med drospirenon.

1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) a) Spirix (Sist oppdatert: 9. februar 2022), b) Yasminelle (Sist oppdatert: 10. januar 2023). https://www.legemiddelsok.no/
2. Lexicomp in UpToDate. Spironolactone: Drug information. https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 9. februar 2023).
3. Baxter K, Preston CL, editors. Stockleys Drug Interactions (online). https://www.medicinescomplete.com/ (Søk: 7. februar 2023).
4. Lexi-Interact in Lexicomp in UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 7. februar 2023).
5. Krunic A, Ciurea A et al. Efficacy and tolerance of acne treatment using both spironolactone and a combined contraceptive containing drospirenone. J Am Acad Dermatol 2008; 58(1): 60-2.
6. Statens legemiddelverk. Interaksjonssøk. https://www.legemiddelsok.no/sider/Interaksjoner.aspx (Søk: 7. februar 2023).
7. Lægemiddelstyrelsen (Danmark). Den nationale Interaktionsdatabase. http://www.interaktionsdatabasen.dk/ (Søk: 7. februar 2023).
8. Micromedex® 2.0 (online). Drug Interactions. https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 7. februar 2023).
9. Bird ST, Pepe SR et al. The association between drospirenone and hyperkalemia: a comparative-safety study. BMC Clin Pharmacol 2011; 11: 23.
10. Norsk gynekologisk forening. Veileder i gynekologi. Premenstruell tensjonssyndrom (PMS) (Sist oppdatert i 2021)
11. Premenstural syndrome and dysphoric disorder. In: BMJ Best Practice. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 16. august 2022).
12. Casper RF, Yonkers KA. Treatment of premenstrual syndrome and premenstrual dysphoric disorder. Version 33.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 16. august 2022).
13. RELIS database 2020; spm.nr. 8344, Midt-Norge. (www.relis.no)
14. Micromedex® 2.0 (online). Spironolactone (Drugdex System). https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 3. januar 2023).
15. Rapkin A. A review of treatment of premenstrual syndrome and premenstrual dysphoric disorder. Psychoneuroendocrinology 2003; 28(Suppl 3): 39-53.