Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Regulering av produksjon og sekresjon av GLP-1 ved bruk av GLP-1-analoger



Fråga: Henvendelse fra lege: Hva skjer med kroppens egen GLP-1 (glukagonlignende peptid-1)-produksjon under behandling med GLP-1-analog? Er det fare for nedsatt naturlig produksjon ved seponering og dermed «avhengighet»?

Sammanfattning: De fysiologiske virkningene til endogent GLP-1 og hvordan GLP-1-nivået reguleres er ikke fullstendig klarlagt. Sekresjon av GLP-1 fra L-celler i tarmen øker ved inntak av måltid, og GLP-1 potenserer blant annet insulinfrigjøring ved å binde seg til GLP-1 reseptorer i pankreas.

Begrenset med data tyder på at eksogent tilført GLP-1 ikke påvirker endogen produksjon, men vi har ikke funnet studier som har undersøkt GLP-1-analoger har effekt på kroppens egen GLP-1 produksjon eller sekresjon. Det synes imidlertid lite sannsynlig at GLP-1-analogene som injiseres subkutant direkte påvirker produksjonen eller sekresjonen fra L-celler i tarmen

Svar: Vi har ikke funnet informasjon eller studier som har undersøkt hvorvidt behandling med GLP-1-analoger påvirker endogen GLP-1 produksjon eller sekresjon hos pasienter med diabetes type 2 eller overvekt.

GLP-1 produseres og frigis fra endokrine celler i tarmepitelet (L-celler) og nevroner i hjernestammen (1). GLP-1 øker insulinsekresjonen, reduserer appetitten og forsinker magetømming (2).

L-celler og GLP-1
GLP-1 er et peptidhormon (inkretinhormon). Ved måltid frigjøres GLP-1 fra L-celler som respons på stimuli fra makronæringsstoffer (karbohydrater, protein og fett). Blant disse er effekten av glukose studert i størst detalj. Sekresjon av GLP-1 ved faste er lav og vaskulær glukose stimulerer ikke til sekresjon av GLP-1 fra L-celler. Luminal stimulering i tarmen er dermed antatt å ha betydning for GLP-1 sekresjon (1). Hva som hemmer produksjon eller sekresjon av GLP-1 fra L-celler er ikke klarlagt, men studier antyder at sekresjon fra L-celler er under parakrin påvirkning av peptidhormonet somatostatin fra D-celler i tarmen (3).

GLP-1 har en kort halveringstid på kun ett til to minutter grunnet nedbrytning via enzymet DPP-4 (dipeptidyl peptidase-4). GLP-1 frigjort fra L-celler er derfor antatt å hovedsakelig virke lokalt i tarmen via GLP-1-reseptorer knyttet til det enteriske nervesystemet og vagusnerven (1). Kjemisk eller kirurgisk lesjon av vagusnerven er vist i flere dyrestudier å øke måltidets størrelse, gi postprandial hyperglykemi og magetømming. GLP-1-reseptorer på vagale sensoriske nevroner ser dermed ut til å være viktig for den fysiologiske effekten av GLP-1 frigjort fra L-celler (4).

Pankreas og GLP-1
I tillegg til effekter i tarmen bidrar GLP-1 sammen med det andre inkretinhormonet GIP (glukoseavhengig insulinotropisk polypeptid), som også frigjøres fra tarmepitelet (K-celler), til postprandial glukoseindusert insulinfrigjøring fra betacellene i pankreas. GLP-1 og GIP er i studier på friske personer funnet å stimulere omtrent 60 % av insulinsekresjon som skjer postprandialt etter glukoseinntak (5). Inkretinhormonene har med andre ord en stor innvirkning på insulinsekresjonen, det til tross for at det bare er omtrent 10 % av mengden GLP-1 som frigjøres fra tarmen som når frem til pankreas uten å bli brutt ned av DDP-4 (1). Hos pasienter med diabetes type 2 er effekten av inkretinhormonene kraftig redusert (5).

GLP-1-analoger som benyttes i behandling av diabetes 2 og overvekt injiseres subkutant og har lengre halveringstid enn endogent GLP-1. Dette betyr at en høy konsentrasjon av biologisk aktivt GLP-1 kan opprettholdes i blodbanen i en lengre periode sammenliknet med kun endogent GLP-1(1). GLP-1 reseptorer er i tillegg til pankreas også funnet i nyrer, hjerte og mage, men hvilken rolle stimulering av GLP-1-reseptorer med GLP-1 eller GLP-1-analoger spiller her er ikke klarlagt (6).

Sekresjon fra nevroner i hjernestammen
GLP-1 syntetiseres og frigjøres også av nevroner i hjernestammen, og GLP-1-reseptorer er uttrykt i mange områder av hjernen involvert i reguleringen av matinntak. Sentral GLP-1-signalering er dermed sterkt implisert i sentralnervøs kontroll av spiseatferd (1, 4). I hvilken grad GLP-1 frigitt fra L-celler eller GLP-1-analoger virker direkte på GLP-1 reseptorer i hjernen er ikke klarlagt. Vi har ikke funnet studier som har undersøkt hvorvidt behandling med GLP-1-analoger påvirker regulering av endogen sekresjon i sentralnervesystemet.

Feedback-modulering av GLP-1 sekresjon
I en studie ble én times kontinuerlig infusjon av GLP-1 eller dets metabolitt ikke funnet å påvirke endogen frigjøring av GLP-1 fra L-celler under faste (7). I følge forfatteren tyder dette på at eksogent tilført GLP-1 ikke påvirker direkte GLP-1-reseptormediert eller ikke-reseptor-mediert sekretoriske responser av L-celler.

Referenser:
  1. Holst JJ. Glucagon-like peptide-1: Are its roles as endogenous hormone and therapeutic wizard congruent? J Intern Med 2022; 291(5): 557-73.
  2. Holst JJ. The physiology of glucagon-like peptide 1. Physiol Rev 2007; 87(4): 1409-39.
  3. Jepsen SL, ALbrechtsen NJ et al. Antagonizing somatostatin receptor subtype 2 and 5 reduces blood glucose in a gut- and GLP-1R-dependent manner. JCI Insight 2021; 6(4): e143228.
  4. Brierley DI, de Lartigue G. Reappraising the role of the vagus nerve in GLP-1-mediated regulation of eating. Br J Pharmacol 2022; 179(4): 584-99.
  5. Gasbjerg LS, Bergmann NC et al. Evaluation of the incretin effect in humans using GIP and GLP-1 receptor antagonists. Peptides 2020; 125: 170183.
  6. Müller TD, Finan B et al. Glucagon-like peptide 1 (GLP-1). Mol Meta 2019; 30: 72-130
  7. Elahi D, Ruff DA et al. Does GLP-1 suppress its own basal secretion? Endocr Res 2016; 41(1): 16-20.