Frågedatum: 2023-02-14

RELIS database 2023; id.nr. 7306, RELIS Nord-Norge

Hvor mye effekt har metformin på blodglukose?

Fråga: Henvendelse fra farmasøyt: Diabetessykepleier lurer på om det finnes noen "mal" for hvor mange enheter metformin senker blodsukkeret? Jeg tenker dette er veldig individuelt, men lovte jeg skulle sjekke det mer.

Sammanfattning: Vi har ikke funnet en klar mal på hvilken effekt som kan forventes ved hvert doseringsnivå av metformin, og vår oppfatning er at dette er høyst individuelt. Det finnes imidlertid evidens for doser på 500 mg per dag kan gi noe effekt på blodglukose, men generelt sett må pasienten bruke høyere doser for å utnytte det terapeutiske potensialet av metformin.

Svar: Metformin anbefales, som sikkert godt kjent, fortsatt som førstevalg ved oppstart av legemiddelbehandling av diabetes type 2. Nasjonal faglig retningslinje begrunner dette med at omfattende vitenskapelig dokumentasjon og lang klinisk erfaring har vist at metformin senker blodsukkeret effektivt uten risiko for vektøkning eller hypoglykemi (1). Ved diabetes type 2 bør intensivert blodsukkersenkende behandling tilpasses til den enkelte pasient. Behandlingsmål for de fleste pasienter vil være HbA1c omkring 53 mmol/mol (7 %) (1), mens for eldre pasienter eller pasienter med komorbiditet kan det være aktuelt med noe mindre intensivt behandlingsmål med HbA1c mellom 53 - 64 mmol/mol (7,0 - 8,0 %) (1).

Ifølge Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell er vanlig vedlikeholdsdose av metformin 500–2000 mg i døgnet. Døgndoser > 500 mg fordeles på 2–3 doser. Oppstart med 500 mg morgen og gradvis økning i løpet av 1–2 uker anbefales. Maksimal anbefalt dose metformin er 3000 mg daglig, fordelt på 3 doser (2). Oppslagsverket UpToDate foreslår en saktere opptrapping med 500 mg hver eller annenhver uke til maksimalt 2000 mg per døgn (3). UpToDate presiserer videre at man i en metaanalyse som inkluderte 134 studier, fant at metformin sammenlignet med placebo reduserte HbA1c med 0,6 - 1,48 prosentpoeng. Det er imidlertid ikke angitt hvor stor effekt man kan forvente ved hver doseøkning (3).

Effekt av metformin
Vi har ved søk ikke funnet en klar mal for blodglukosesenkende effekt av hver doseøkning av metformin. Det er likevel en klar oppfatning om at metformins effekt på HbA1c er doserelatert og knyttet til redusert glukoneogenese, mulig nedsatt glukoseabsorpsjon fra tarmen og økt følsomhet for insulin og glukoseopptak i perifert vev, som igjen påvirker både postprandialt og fastende blodglukosenivå (2-4). For å gi en indikasjon på effekten relatert til dose viser vi til en studie fra slutten av 90-tallet hvor metformin ble administrert i 6 parallelle behandlingsgrupper ( n= 451 med diabetes type 2) og hvor dosene var 500 mg, 1000 mg, 1500 mg, 2000 mg, 2500 mg eller placebo. Metformin ble inntatt som 500 mg tabletter og ble fordelt på tre inntak per dag, slik at pasientene ikke viste hvilken dose de mottok. Etter en tre ukers innkjøringsfase (kun placebo) ble doseringene trappet opp over tre uker før de ulike dosene ble administrert over minst 8 uker. Forfatterne fant at i placebogruppen økte fastende plasmaglukose innledningsvis men var redusert med 8 mg/dL (0,4 mmol/L) ved avslutning. I behandlingsgruppen fastende plasmaglukose redusert med 24 til 88 mg/dL (1,3 mmol/L - 4,9 mmol/L) fra baseline, avhengig av dose benyttet. Ved avslutning fant forfatterne at den største forskjellen i endring var 19 mg/dL (1,1 mmol/L) i gruppen behandlet med 500 mg og 78 mg/dL (4,3 mmol/L) i gruppen som ble behandlet med 2000 mg per dag (6). Forfatterne konkluderte med at metformin (som allerede nevnt) har en doseavhengig effekt og derfor kan titreres avhengig av respons. Etter forfatternes syn kan derfor lavere doser innledningsvis være et alternativt hos enkelte pasienter, mens behandler hos andre pasienter bør trappe opp i høyere doser (6). Selv om studien er gjennomført før mange av dagens antidiabetika var tilgjengelig på markedet, illustrerer den doseringsspennet for metformin hos pasienter med diabetes type 2 på en bra måte.

Effekt versus bivirkninger
Gastrointestinalt besvær (kvalme, oppkast, diaré) er ellers vanlige og kjente bivirkninger, og forsiktig opptrapping over tid benyttes for å redusere forekomsten av disse bivirkningene (2, 3, 6). Hvilken (mål)dose som skal velges for metformin hos enkeltpasient er fortsatt individuelt. Hvorvidt behandlingen skal intensiveres med doseøkning av metformin eller tillegg andre antidiabetika er også individuelt og avhenger av toleranse, annen sykdom og oppnådd effekt (1, 3)

I forlengelsen av det nevner vi at en konsensusrapport fra American Diabetes Association (ADA) og European Association for the Study of Diabetes (EASD) fra 2022 også problematiserer konseptet terapeutisk treghet (clinical inertia/therapeutic inertia) som beskriver manglende behandlingsintensivering når behandlingsmål ikke nås. Dette inkluderer også unnlatelse av å justere behandlingen når pasienter er overbehandlet. Årsakene til terapeutisk treghet er multifaktorielle, og kan være relatert til pasienten, behandler og/eller helsevesenets oppfølging (5). Sett i sammenheng med effekt av metformin kan det være at en pasient ikke nødvendigvis tolerer doser på 2000 mg per dag, men at doser på 500-1000 mg per dag går greit. Behandlingen må i så fall vurderes justert med andre tiltak om pasienten ikke når behandlingsmålet.

1. Helsedirektoratet (2016). Nasjonal faglig retningslinje for diabetes. https://www.helsedirektoratet.no. (Sist faglig oppdatert: 16. mars 2021).
2. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. Metformin. http://legemiddelhandboka.no/ (Sist oppdatert: 20. september 2021).
3. Wexler D. Initial management of hyperglycemia in adults with type 2 diabetes mellitus. Version 71.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 31. oktober 2022).
4. National Library of Medicine. StatPearls. Metformin. https://www.ncbi.nlm.nih.gov. (Sist oppdatert: 2. mai 2022).
5. Davies MJ, Aroda VR. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2022. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia 2022; 65(12): 1925-66.
6. Garber AJ, Duncan TG et al. Efficacy of metformin in type II diabetes: results of a double-blind, placebo-controlled, dose-response trial. Am J Med 1997; 103(6):491-7.