Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Langvarig bruk av metronidazol krem mot rosacea



Fråga: Henvendelse fra lege: Det gjelder en voksen kvinne som har brukt metronidazol krem mot papulopustuløs rosacea kontinuerlig i flere år. Jeg anbefalte å prøveseponere, men da fikk hun tilnærmet umiddelbart tilbakefall av sin rosacea. Spørsmålet er hvorvidt slik langtidsbehandling med metronidazol krem er tilrådelig. Ifølge UpToDate kan det være behov for langtidsbehandling, men det står ikke presisert hva langtidsbehandling innebærer i tidsperspektiv. I følge produsent (Felleskatalogen) og NEL bør metronidazol krem ikke brukes kontinuerlig.

Sammanfattning: Bruk av topikal metronidazol mot rosacea over flere år er ikke undersøkt. Vanligvis avsluttes behandling med topikal metronidazol etter noen måneder i henhold til produsentens anbefaling, og det finnes lite dokumentasjon på langtidsbruk utover dette. Enkelte fagmiljøer gir råd om forlenget behandling etter oppnådd remisjon for å forhindre tilbakefall, men vi finner ikke konkrete anbefalinger på hva som eventuelt er maksimal behandlingstid.

Karsinogen effekt av metronidazol er ikke påvist hos mennesker, men eventuell kreftrisiko ved langtidsbruk av topikale administrasjonsformer er ikke undersøkt.

Svar: Tidsperspektiv ved bruk av metronidazol krem mot rosacea
Det finnes to markedsførte preparater i Norge med metronidazol i form av krem; Rozex og Rosazol. Disse inneholder henholdsvis 0,75 % og 1 % metronidazol, og er begge indisert til behandling av rosacea. I følge preparatomtalene er behandlingens varighet vanligvis 3-4 måneder, men ved tydelig effekt kan behandlende lege vurdere å forlenge behandlingen i ytterligere 3-4 måneder avhengig av tilstandens alvorlighetsgrad. Det påpekes at anbefalt behandlingsvarighet ikke skal overskrides (1). Ut i fra dette tolker vi det slik at produsenten anbefaler en maksimal behandlingstid på 6-8 måneder. Informasjon om behandlingslengde fra produsent bygger imidlertid på dokumentasjon fra kliniske studier, som ofte er av begrenset varighet (2).

Andre aktuelle oppslagsverk omtaler ikke behandlingslengde ved topikal bruk av metronidazol mot rosacea (3, 4). Clinical Pharmacology angir at hyppighet og varighet av behandlingen med 0,75 % metronidazol krem bør tilpasses til sykdommens alvorlighetsgrad, men oppgir ingen maksimal behandlingstid (5). Et utvalg behandlingsretningslinjer og anbefalinger om behandling av rosacea omtaler topikal metronidazol som effektiv behandlingsform, uten at det er oppgitt noen maksimal behandlingstid (6-8).

I følge UpToDate tar det ofte 8-9 uker før full effekt av topikal metronidazol oppnås ved rosacea. Tilbakefall er vanlig ved seponering, og langtidsbruk er derfor vanligvis nødvendig. Som spørsmålsstiller oppgir er det ikke spesifisert hva som menes med langtidsbehandling her, men det er henvist til en studie der pasientene ble behandlet i opptil ni måneder med 0,75 % metronidazol gel, først for å indusere remisjon av rosacea i kombinasjon med tetrasyklin, og deretter i monoterapi for å vurdere tilbakefallsraten. Av 39 personer som fikk forebyggende behandling med metronidazol gel oppnådde 30 (77 %) remisjon i minst seks måneder (10). Forfatterne av studien uttaler seg ikke om eventuell behandling over lengre tid enn dette.

Vi har ved litteratursøk i PubMed ikke funnet publikasjoner der topikal bruk av metronidazol mot rosacea over flere år er beskrevet.

Optimal behandlingstid
I en publikasjon fra 2022 om hvordan behandling av rosacea kan optimaliseres uttrykker forfatterne sine synspunkter rundt at rosacea ofte behandles i henhold til produsentens anbefalinger, som er basert på fase III-studier, og ikke i tråd med at det er en kronisk sykdom. I mangel av annen dokumentasjon avsluttes ofte behandlingen når bedring oppnås, i stedet for å legge opp til en individuell tilnærming der pasienten eventuelt fortsetter med vedlikeholdsbehandling. De påpeker at det finnes data på langtidsbruk på opptil 26 uker for topikal metronidazol (med henvisning til den overnevnte studien), samt opptil 52 uker for andre topikale behandlingsformer ved rosacea. De argumenterer derfor med at klinikere kan forskrive slike topikale preparater over lengre perioder. Når remisjon er oppnådd anbefales det gradvis dosereduksjon, men dosen kan økes igjen hvis symptomene forverres. Dette kan være betryggende for pasienter som er engstelige for tilbakefall dersom behandlingen stoppes. Det angis videre at kontinuerlig behandling kan være nødvendig for å opprettholde remisjon hos enkelte pasienter, men det gis ingen konkrete anbefalinger rundt eventuell maksimal behandlingslengde. Bruk over flere år omtales ikke (2).

Potensiell karsinogen effekt av metronidazol
Metronidazol er rapportert å være karsinogent i visse dyrearter, men det er så langt ikke påvist karsinogen effekt hos mennesker (1, 5).

Preparatomtalen til metronidazol tabletter for systemisk bruk angir at risiko for karsinogen effekt ved langtidsbehandling ikke kan utelukkes. Selv om det foreløpig ikke er påvist kreftrisiko hos mennesker bør det utvises forsiktighet med langtidsbruk og hyppig behandling (1). Amerikansk preparatomtale for perorale og intravenøse administrasjonsformer av metronidazol går så langt som å inkludere en såkalt «black box warning» der det advares om at legemidlet er vist å være karsinogent hos mus og rotter, og at unødvendig bruk bør unngås (4, 11). Tilsvarende advarsel er ikke inkludert i preparatomtalen til topikale administrasjonsformer av metronidazol (5).

Topikal bruk
Vi har ikke funnet dokumentasjon på at kreftrisiko ved topikal bruk av metronidazol er undersøkt. Vi har heller ikke funnet kasusrapporter der det har vært mistenkt noen årsakssammenheng mellom topikal bruk av metronidazol og eksempelvis hudkreft. Ettersom topikal bruk av metronidazol over flere år ikke er systematisk undersøkt er det heller ikke kjent om slik bruk potensielt kan være forbundet med økt risiko for kreft.

Referenser:
  1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) A) Rozex (Sist oppdatert: 29. juli 2021), B) Rosazol (Sist oppdatert: 25. september 2020), C) Flagyl (Sist oppdatert: 20. september 2022). https://www.legemiddelsok.no/
  2. Schaller M, Tan J et al. How to optimize rosacea treatment for better patient outcomes: an opinion piece. J Clin Aesthet Dermatol 2022; 15(7): E60–62.
  3. Lexicomp in UpToDate. Metronidazole (topical): Drug information. https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 8. februar 2022).
  4. Micromedex® 2.0 (online). Metronidazole (Drugdex System). https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 11. november 2022).
  5. Clinical Pharmacology database. Metronidazole. Elsevier, Inc. https://www.clinicalkey.com/pharmacology/login (Sist oppdatert: 19. januar 2023).
  6. van Zuuren EJ, Fedorowicz Z et al. Interventions for rosacea based on the phenotype approach: an updated systematic review including GRADE assessments. Br J Dermatol 2019; 181(1): 65-79.
  7. Clanner-Engelshofen BM, Bernhard D et al. S2k guideline: Rosacea. J Dtsch Dermatol Ges 2022; 20(8): 1147-65.
  8. Sharma A, Kroumpouzos G et al. Rosacea management: A comprehensive review. J Cosmet Dermatol 2022; 21(5): 1895-904.
  9. Maier LE. Management of rosacea. Version 38.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 29. juni 2022).
  10. Dahl MV, Katz HI et al. Topical metronidazole maintains remissions of rosacea. Arch Dermatol 1998; 134(6): 679-83.
  11. U.S. Food and Drug Administration (FDA). Label information Flagyl. https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/ (Godkjent: 15. desember 2021).