Frågedatum: 2023-02-17

RELIS database 2023; id.nr. 7313, RELIS Nord-Norge

Bruk av ivermektin til barn under 15 kg

Fråga: Henvendelse fra lege: Rundt 1 år gammelt barn har fått påvist skabb, forsøkt topikal behandling uten effekt. Anbefalt systemisk ivermektin, éndose med 8-10 dagers mellomrom, samt topikal behandling med benzylbenzoat. Barnet veier ca 10 kg. Dosering av ivermektin oppgis å være 200 mcg/kg, hvilket i dette tilfellet tilsvarer en dose på 2 mg. Ivermektin finnes kun i 3 mg tabletter. Kan barnet få denne dosen, eller er det forbundet med fare? Finnes det noe alternativ til dette?

Sammanfattning: Vi har ikke identifisert en tilgjengelig egnet formulering av ivermektin som gjør det mulig å tilpasse dosen til 200 mcg/kg til barn under 15 kg. Generell anbefaling i litteraturen og oppslagsverk peker i retning av at det er den oppgitte dosering som bør benyttes, men det foreligger noe erfaring med bruk av høyere doser per kg kroppsvekt. Fortrinnsvis vurderer vi at man bør tilstrebe bruk av anbefalt dose da bruk av 3 mg tabletter i dette tilfellet vil tilsi en dose som er 30 % høyere enn anbefalt. I påvente av avklaring om tilpasset dose kan produseres magistrelt på apotek, anbefaler vi at det eksempelvis forsøkes med ny runde med lokalbehandling. Alternativt at bruk av høyere dose avklares med barneavdeling og barnelege.

For øvrig forfølger vi problemstillingen og har oversendt den tyske fremstillingen til nettverket.

Svar: RELIS hatt flere henvendelser om bruk av ivermektin til barn under 15 kg ved behandlingssvikt av topikal behandling ved skabbinfeksjon (1-3). I den seneste saken vi har hatt henviste vi til omtale i KOBLE (4). KOBLE er et oppslagsverk om bruk av legemidler til barn, hvor Nasjonalt kompetansenettverk for legemidler til barn blant annet bidrar redaksjonelt. Vi viste da til at ivermektin er ikke godkjent til barn under 15 kg. Det er imidlertid gjort noen mindre studier på barn og spedbarn under 15 kg og vi finner vi doseringsanbefaling ned til 1 måned i KOBLE (1).

Barn fra 1 mnd (med bl.a. skabb som indikasjon):
Engangsdosering med ivermektin 0,2 mg/kg/dose
Dosen kan gjentas om nødvendig etter 7-14 dager.

I den aktuelle utredningen gis det imidlertid ingen praktiske råd om hvordan dette skal håndteres for barn mindre enn 15 kg opp mot at preparatet kun er tilgjengelig som 3 mg tabletter (1). Vi har også gjort et oppdatert søk og det er samme anbefaling som gis i KOBLE per februar 2023 (4). Videre kartlegging tilsier at det foreløpig ikke finnes egnet formulering, eksempelvis mikstur, som kan lette tilpassing av dosen til vekten. Tabletten med 3 mg ivermektin er ikke formulert på en slik måte at den kan deles opp på en måte som gir en forutsigbar
og ensartet dose.

Doseringserfaring til barn under 15 kg
I referanselisten til KOBLE-omtalen av ivermektin finnes publikasjoner relatert til teamet, og den sist publiserte av disse er fra 2020 og er en fransk observasjonsstudie hvor forfatterne retrospektivt har kartlagt bruk av ivermektin til barn med kroppsvekt under 15 kg via franske barneavdelinger (5). Totalt ble det identifisert 170 barn i aldersspennet 1 - 64 måneder med vekt mellom 4- 14,5 kg som ble behandlet med oral ivermektin. Gjennomsnittsdosen var 223 mcg/kg (94 - 556 mcg/kg) og nærmere 90 % fikk en oppfølgingsdose to. Forfatterne skriver selv at før deres studie var det noe begrenset med sikkhetsdata på bruk av ivermektin hos små barn, men at studien tilfører ytterligere erfaringer. De kommenterer også spesifikt på dosen, og angir det var stor variasjon. Sannsynligvis er dette relatert til tilgjengelig formulering på 3 mg tabletter, og at behandler derfor måtte tilpasse. For øvrig viser til at det andelen pasienter som var kvitt skabb ved oppfølgingskontroll var positivt assosiert med bruk av høyere doser >200 mcg/kg. Spesifikt fikk 102 (73 %) av de helbredede pasientene en dose > 200 mcg/kg mot ni (36 %) av de ikke-helbredte pasientene. De angir videre at det illustrerer at dosen må være tilstrekkelig høy, og at dette trolig kan forklares med høyere ratio mellom kroppsoverflate/kroppsvekt hos barn versus voksne. En for "forsiktig" dosering kan dermed gå utover effekten (5).

Bivirkninger ble registrert hos syv av 170 pasienter (4 %): fem tilfeller av eksem-oppblussing og én episode med diaré og oppkast hver (5). Eksem-oppblussing er i samsvar med litteraturen som beskriver kløe som en vanlig bivirkning, og dette relateres til mulig utvikling av en inflammatorisk respons på døde middantigener hos pasienter behandlet systemisk (5).

I en kommentarartikkel i samme tidsskrift oppsummeres det med at tilgjengelig medisinsk litteratur nå peker i retning av at ivermektin kan ansees som et behandlingsalternativ også til barn under 15 kg. Forfatteren påpeker imidlertid at det er nødvendig med effektstudier og optimale doseringsregimer for å sikre at barn blir adekvat behandlet med oral ivermektin - blant annet poengteres det at en flytende formulering vil være svært velkommen, slik at dosen kan tilpasses (6).

Virkningsmekanisme og sikkerhetsvurdering
Ivermektin har høy affinitet til glutamatstyrte kloridkanaler som finnes i nerve- og muskelceller hos virvelløse dyr. Binding til disse kanalene bidrar til en økning i membranpermeabilitet for kloridioner, som fører til hyperpolarisering av nerve- eller muskelceller, og resulterer i nevromuskulær paralyse hos parasitten. Pattedyr har ikke glutamatstyrte kloridkanaler. Ivermektin har ifølge preparatomtalen lav affinitet til andre ligandstyrte kloridkanaler (7), men det diskuteres i litteraturen at sikkerhetsbekymringer hos små barn er knyttet til potensiell overgang av ivermektin over den umodne blod-hjerne-barrieren og påfølgende binding til kloridkanalene som er tilstede i sentralnervesystemet og aktiveres av andre transmittere, slik som GABA-nevrotransmitteren (5, 8). I en vurdering av dette poengteres det i en artikkel fra 2018 at det hos pattedyr er p-glykoprotein i blod-hjerne-barrieren som trolig hindrer ivermeketin å passere over til CNS. I dyrestudier er det nemlig vist at neurotoksisk sekvele har utviklet seg etter administrasjon av ivermektin til dyr med umoden barriere med mangel på p-glykoprotein. Slik neurotoksisk påvirkning ifølge forfattergruppen ikke sett hos ikke sett hos mennesker og man mener nå p-glykoprotein er tilstede hos barn i tilstrekkelig mengde allerede fra 3-6 måneders alder (8). Oppsummert peker altså litteraturen på at ivermektin kan brukes til barn under 15 kg, men at dosen bør tilpasses i henhold til anbefalt dosering i mcg/kg (4, 5, 8).

Alternativer til ivermektin
I henvendelsen fremkommer det at topikal behandling har vært forsøkt, men det angis ikke i hvilken form. Permetrin (Nix krem) er fortsatt fremmet fra Folkehelseinstituttet som et anbefalt valg til barn , men det er en del klinisk erfaring på manglende effekt. I forlengelsen av det er RELIS kjent med at enkelte leger velger å forskrive det uregistrerte preparatet Tenutex til barn. Dette består av benzylbenzoat i kombinasjon med disulfiram, og kan ifølge noen kilder gi mindre svie enn for benzylbenozat liniment (9, 10). Dersom dette ikke er forsøkt i monoterapi kan det muligens representere et behandlingsalternativ her.

Vi har i arbeidet med denne henvendelsen også kontaktet Nasjonalt kompetansenettverk for legemidler til barn for å undersøke om de har kjennskap til flytende formulering av ivermektin som vi ikke har identifisert, alternativt hvorvidt det er produsert apotekfremstilt ivermektin etter magistrell resept, enten som flytende formulering eller fast formulering (kapsler). De har gitt tilbakemelding om at de undersøker saken i sitt nettverk.

I forlengelsen av dette har vi også identifisert en tysk publikasjon som beskriver tilvirkning av en apotekfremstilt formulering som muliggjør tilpasset dosering til barn (11). Denne artikkelen er også videresendt til nettverket.

1. RELIS database 2022; spm.nr. 14872, RELIS Sør-Øst.
2. RELIS database 2021; spm.nr. 15184, RELIS Vest.
3. RELIS database 2020; spm.nr. 12776, RELIS Sør-Øst.
4. Kunnskapsbasert oppslagsverk om barns legemidler (KOBLE). Ivermektin. https://www.koble.info/ (Søk: 16. feburar 2023).
5. Levy M, Martin L et al. , Ivermectin safety in infants and children under 15 kg treated for scabies: a multicentric observational study., Br J Dermatol, 2020, 182 (4):1, 003-1006
6. Morris-Jones R. Oral ivermectin for infants and children under 15 kg appears to be a safe and effective treatment for scabies. Br J Dermatol 2020; 182(4):835-6.
7. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Scatol. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 29. juni 2022).
8. Wilkins AL, Steer AC et al. Question 1: Is it safe to use ivermectin in children less than five years of age and weighing less than 15 kg? Arch Dis Child 2018; 103(5): 514-9.
9. RELIS database 2022; spm.nr. 8975, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no).
10. RELIS database 2021; spm.nr. 8442, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no).
11. Wohlrab J, Stadie L et al. Entwicklung eines Ivermectin-haltigen Saftes als Magistralrezeptur für Kinder zur Therapie der Skabies [Development of an ivermectin-containing syrup as an extemporaneous preparation for treatment of scabies in children]. Hautarzt 2021; 72(8):720-8.