Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Kan vedvarende plager etter seponering av amitriptylin være bivirkninger?



Fråga: Henvendelse fra farmasøyt: Ved legemiddelgjennomgang hos pasient kommer det frem at pasienten opplevde sterke bivirkninger av Sarotex (amitriptylin) 20 mg daglig mot nevrologiske smerter. Det begynte med ortostatisk hypotensjon og besvimelse. Senere oppsto nystagmus og noe som kan beskrives som ekstrapyramidale effekter, noe form for muskeltrekninger i armene og mageregion. Det ble foretatt CYP screening og påvist at pasienten har defekter i CYP2D6 (uklart eksakt geno-/fenotype). Etter seponering av Sarotex for om lag 1 1/2 måned siden har pasienten fremdeles disse "bivirkningene". Pasienten er under utredning for disse symptomene, men det stilles også spørsmål om dette kan skyldes amitriptylin.

Sammanfattning: Vi har ikke funnet beskrivelse av denne type persistente bivirkninger såpass lang tid etter seponering av amitriptylin, men kan heller ikke sikkert utelukke at det kan være en sammenheng. Andre mulige årsaker bør i aller tilfelle undersøkes. Det aktuelle tilfellet illustrerer sårbarheten hos pasienter med nedsatt enzymkapasitet og vi oppfordrer til at hendelsen meldes som mistenkt legemiddelbivirkning.

Svar: Metabolisme
De to viktigste CYP-enzymene i metabolismen av amitriptylin er CYP2C19 og CYP2D6. CYP2C19 er, med noe bidrag fra CYP2C9, CYP3A4 og CYP2C8, involvert i demetylering og omdanning av amitriptylin til den aktive metabolitten nortriptylin, som også selv brukes som legemiddel. CYP2D6 er involvert i en alternativ metabolismevei, med dannelse av den mindre aktive metabolitten hydroksyamitriptylin. Mens CYP2D6 som nevnt er ett av flere enzymer i metabolismen av amitriptylin, så er det angitt at over 80 % av nortriptylin metaboliseres via CYP2D6. Pasienter med nedsatt aktivitet av CYP2D6 kan dermed få betydelig høyere nivå av nortriptylin enn pasienter med full enzymaktivitet (1-4). Ifølge preparatomtalen bør man vurdere 50 % lavere startdose av amitriptylin hos pasienter som er kjente langsomme CYP2D6-omsettere (1). Ettersom amitriptylin og nortriptylin har forskjellige affiniteter for serotonin og noradrenalin, vil endring i metabolisme kunne føre til noe endring av farmakologiske effekter, inkludert bivirkninger. Nortriptylin angis å være mer potent hemmer av noradrenalinopptak enn av serotoninopptak, mens amitriptylin hemmer opptaket av noradrenalin og serotonin omtrent like godt. Nortriptylin er også mindre antikolinerg enn amitriptylin, men har betydelig antihistamineffekt (1, 3).

Bivirkninger
Ortostatisk hypotensjon er en svært vanlig bivirkning både ved bruk av amitriptylin og nortriptylin, rapportert hos mer enn 10 %, og kan føre til svimmelhet og synkope (1, 5). Mekanismen antas å være alfa-adrenerg reseptorblokade som fører til lavere systemisk vaskulær motstand. Eldre er mer utsatt for denne bivirkningen, og dehydrering og cerebrovaskulær- eller kardiovaskulær sykdom er blant kjente risikofaktorer (5).

Nystagmus (ufrivillige rytmiske øyebevegelser) er ikke spesifikt nevnt i preparatomtalene for verken amitriptylin eller nortriptylin, og er heller ikke angitt i utenlandske oppslagsverk (1, 5, 6). Vi har imidlertid funnet en kasuistikk som beskriver forbigående vertikal nystagmus under nedtrapping av amitriptylin, som opphørte etter ytterligere dosereduksjon og seponering. Forfatterne spekulerer i om reaksjonen kan skyldes eventuell forbigående histaminerg og muskarinerg reseptorhypersensitivitet, etter langvarig amitriptylinassosiert blokade av disse reseptorene (7). Ekstrapyramidale reaksjoner angis å forekomme med ukjent frekvens ved bruk av amitriptylin, mens tremor angis å være en svært vanlig bivirkning (1, 5). En oversiktsartikkel fra 2020 oppsummerer data fra 200 rapporter på amitriptylinassosierte bevegelsesforstyrrelser, som myoklonus, dyskinesi og dystoni. Latenstid fra oppstart med amitriptylin til symptomdebut var mindre enn 1 måned i 68 % av tilfellene, og plagene opphørte i løpet av 1 måned etter seponering hos 70 % av pasientene (8).

Halveringstid
Halveringstiden for både amitriptylin og nortriptylin er forholdsvis lang og viser betydelig variasjon fra person til person; mellom 13 til 36 timer for amitriptylin og mellom 14 og 51 timer for nortriptylin (opptil 79 timer hos eldre) (5). Variasjonen kan trolig til dels skyldes forskjell i CYP-enzymaktivitet. Det vil dermed kunne ta en del tid fra seponering til alt legemidlet er eliminert. Etter 1,5 måned vil man imidlertid forvente at alt legemidlet for lengst er ute av kroppen, og bivirkninger forventes ikke å vedvare såpass lang tid etter seponering.

Seponeringssymptomer?
En mulighet som bør vurderes i aktuelt tilfelle er om noe av pasientenes nåværende plager kan skyldes seponeringsreaksjoner. Risiko for seponeringssymptomer er gjerne størst etter bruk av antidepressiva med kort halveringstid (9). Seponeringssymtomer kan imidlertid også oppstå etter bruk av legemidler med lang halveringstid, deriblant amitriptylin, og når behandlingen har vart i mer enn 3 uker, anbefales gradvis nedtrapping av dosen over forslagsvis 2-4 uker (5). Etter langvarig bruk av amitriptylin er det angitt at brå seponering kan føre til seponeringssymptomer som hodepine, sykdomsfølelse (malaise), insomni og irritabilitet. Det er også rapportert om rastløshet, mani og hypomani. Kvalme, oppkast og magekramper ble rapportert hos et barn to dager etter seponering av amitriptylin, med opphør av symptomene etter om lag to uker (1, 5, 6).

Etter seponering av andre antidepressiver (SSRI) er det også rapportert om blant annet svimmelhet, tremor, myalgi, parestesi og synsforstyrrelser. Mer sjeldent er også ekstrapyramidale symptomer rapportert (9). Vi er ikke kjent med om denne type seponeringsreaksjoner også kan oppstå etter bruk av amitriptylin.

Seponeringssymptomer oppstår typisk i løpet av få dager etter seponering av antidepressiver, men etter seponering av legemidler som lang halveringstid kan det ta en eller flere uker før symptomene oppstår. Seponeringssymptomene er vanligvis milde og går spontant over i løpet av noen få uker, men i noen tilfeller kan plagsomme symptomer vedvare i en måned eller lengre og i enkelte tilfeller er det rapportert om langvarige plager i mer enn et år (9). Vi er ikke kjent med slike langvarige seponeringsreaksjoner etter bruk av amitriptylin.

Referenser:
  1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) a) Sarotex, b) Noritren. https://www.legemiddelsok.no/ (Lest: 21. februar 2023).
  2. PharmGKB. Amitriptyline and Nortriptyline Pathway, Pharmacokinetics. https://www.pharmgkb.org (Lest: 21. februar 2023)
  3. Medical Genetics Summaries. Amitriptyline therapy and CYP2D6 and CYP2C19 genotype. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK61999/ (Publisert: 23. mars 2017)
  4. Smith JC, Curry SC. Prolonget toxicity after amitriptyline overdose in a patient deficient in CYP2D6 activity. J Med Toxicol 2011; 7: 220-3.
  5. Lexicomp in UpToDate. a) Amitriptyline, b) Nortriptyline: Drug information. https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 21. februar 2023).
  6. Micromedex® 2.0 (online). a) Amitriptyline, b) Nortriptyline (Drugdex System). https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 21. februar 2023).
  7. Osborne SF, Vivian AJ. Primary position upbeat nystagmus associated with amitriptyline use. Eye 2004; 18(1): 106.
  8. Rissardo JP, Caprara ALF. The link between amitriptyline and movement disorders: clinical profile and outcome. Ann Acad Med Singap 2020; 49(4): 236-51.
  9. Hirsch M, Birnbaum RJ. Discontinuing antidepressant medications in adults. Version 11.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 21. oktober 2022).