Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Samtidig bruk av rituksimab og IVIG



Fråga: Henvendelse fra lege: Det gjelder en eldre pasient med kronisk inflammatorisk demyeliniserende polynevropati (CIDP), som behandles med Octagam (intravenøst immunglobulin) hver 12. uke (doseringsintervall økt fra hver 4. uke til hver 12. uke på grunn av svimmelhet og hodepine). Pasienten har også granulomatøs polyangiitt (GPA), initialt behandlet med rituksimab og høydose steroider med nedtrapping. Rituksimab er tiltenkt brukt i alle fall ut året. Hva er risikoen ved samtidig bruk av IVIG og rituksimab, og hvor nært i tid kan disse kurene gis?

Sammanfattning: Vi har ikke funnet dokumentasjon for kombinasjon av rituksimab og IVIG hos pasienter som både har GPA og CIDP, men kombinasjonen er beskrevet brukt ved flere andre indikasjoner, inkludert hos pasienter som har GPA.

Vi finner ingen klare råd om optimalt tidsintervall mellom administrasjon av IVIG og rituksimab, men en forfattergruppe diskuterer mulighet for at administrasjon samme dag kan føre til raskere nedbrytning av rituksimab gjennom konkurranse for bindingsseter på transportprotein (føtale Fc-reseptorer). Hvor langt tidsintervallet mellom rituksimab og IVIG bør være for å unngå en slik potensiell interaksjon er ukjent, men vi anser det som rasjonelt å i alle fall tilstrebe å unngå administrasjon av IVIG samme dag som rituksimab, samt de nærmeste 1-2 dagene før og etter. Det fremgår ikke av forespørselen hvor hyppig rituksimab gis, men gitt at IVIG bare gis hver 12. uke, bør det være praktisk mulig å oppnå enda større tidsintervall mellom administrasjon av disse legemidlene hos aktuell pasient. Hvor viktig det i praksis er å tilstrebe slike separerte administrasjonstidspunkt er per i dag ikke kjent.

Svar: Rituksimab er et humant/murint IgG1 monoklonalt antistoff mot CD20-antigen på B-celler. Rituksimab fører til rask nedgang i nivået av B-celler, og nivået forblir lavt/udetekterbart i 2-12 måneder. Estimert terminal halveringstid for rituksimab er 18-22 dager. Rituksimab er godkjent for bruk ved noen kreftsykdommer samt enkelte autoimmune sykdommer, deriblant GPA (1a).

Intravenøs immunglobulin (IVIG) er en konsentrert løsning av immunglobuliner (primært IgG) laget fra en samlet pool fra humane donerer. IVIG brukes blant annet som substitusjonsbehandling ved immunsvikt, men modulerer også immunresponsen gjennom flere mekanismer og er i tillegg godkjent ved enkelte autoimmune sykdommer, deriblant CIDP (1b, 2).

Samtidig bruk av rituksimab og IVIG
Vi finner ingen advarsler om direkte interaksjoner mellom rituksimab og IVIG ved søk i ulike interaksjonsdatabaser, og det er heller ikke nevnt noe om denne kombinasjonen i de respektive preparatomtalene (1, 3-6). Gjennom litteratursøk finner vi imidlertid at kombinasjonen omtales brukt ved flere ulike indikasjoner, deriblant pemfigus vulgaris, bulløs pemfigoid, okulær slimhinnepemfigoid, refraktær vaskulittnevropati, Popes sykdom og for å hindre avstøtning i forbindelse med organtransplantasjon (7-10). Det er med andre ord noe erfaring med samtidig bruk av disse legemidlene.

Vi finner derimot ingen beskrivelse av samtidig bruk av denne legemiddelkombinasjonen hos pasienter som både har GPA og CIDP, og det er dermed vanskelig å forutsi effekten ved samtidig bruk av disse hos en pasient med akkurat denne kombinasjonen av sykdommer. Vi kan imidlertid nevne at selv om rituksimab ikke er godkjent for bruk ved CIDP, angis rituksimab likevel å være et behandlingsalternativ hos pasienter med CIDP (11, 12). Tilsvarende er IVIG nevnt som et behandlingsalternativ hos pasienter med GPA, selv om det ikke formelt er godkjent ved denne indikasjonen (13).

Samtidig bruk hos pasienter med GPA
Oppslagsverket Best Practice angir at IVIG kan legges til behandling med rituksimab hos pasienter med GPA. Det gis imidlertid ikke noen utdypende informasjon om hvordan legemidlene bør gis i forhold til hverandre (13). Vi har videre funnet en kasusserie som beskriver samtidig bruk av rituksimab og IVIG hos tre pasienter med refraktær vaskulittnevropati, inkludert én pasient med GPA. Kombinasjonen førte til klinisk bedring hos alle tre, og behandlingen var godt tolerert. Rituksimab angis å ha blitt gitt hver fjerde eller sjette måned og IVIG ble gitt månedlig, men innbyrdes administrasjonsintervall oppgis ikke. Ifølge forfatterne antas kombinasjon av rituksimab og IVIG å virke gjennom synergistiske mekanismer som reverserer autoimmunitet gjennom initial nedgang i nivået av antistoffproduserende B-celler med rituksimab, etterfulgt av gjenopprettelse av immunologisk homeostase med IVIG. Tillegget av IVIG kan potensielt bidra både til infeksjonsprofylakse i behandlingsperioden, samt til gjenopprettelse av normal B-cellepopulasjon. De viser videre til erfaring ved bruk av kombinasjonen ved andre indikasjoner (pemfigus/pemfigoid) hvor man har observert klinisk respons med god toleranse (2).

Samtidig bruk hos pasient med CIDP
Vi har også funnet en pilotstudie hvor man undersøkte om en kur med rituksimab kunne føre til redusert behov for IVIG hos pasienter med tilbakevendende immunmediert polynevropati, inkludert to pasienter med CIDP. Rituksimab ble gitt én gang i uken i fire påfølgende uker, og kumulativ IVIG-dose før og etter rituksimab-behandlingen ble sammenlignet. Det angis ikke spesifikt, men vi tolker det slik at pasientene ikke fikk IVIG i de fire ukene som de fikk rituksimab. Mens enkelte pasienter opplevde redusert behov for IVIG etter rituksimab-kuren, opplevde andre ingen endring eller økt behov for IVIG. Når det gjaldt de to pasientene med CIDP opplevde én uendret behov for IVIG og den andre økt behov. Alle pasientene tolererte behandlingen godt, men tillegg av kortvarig rituksimab-behandling viste altså ingen bedring hos de to pasientene med CIPD. Svært få inkluderte pasienter gjør at man ikke kan generalisere resultatet (14).

Samtidig bruk ved andre indikasjoner – tidspunkt for administrasjonene
I en publisert studieprotokoll for kombinasjonsbehandling med rituksimab og IVIG mot pemfigus beskrives planlagt doseringsprotokoll. De to legemidlene gis med ulik hyppighet, med bare IVIG enkelte uker og bare rituksimab andre uker, men enkelte uker gis både rituksimab og IVIG. Det fremkommer ikke hvorvidt rituksimab og IVIG kan gis samme dag eller om det bør være et visst antall dager mellom administrasjon av de to legemidlene (9).

Vi har bare funnet én artikkel hvor tidspunktet for administrasjon av IVIG versus rituksimab spesifikt diskuteres. Den aktuelle artikkelen dreier seg om bruk av kombinasjon ved Pompes sykdom, en sjelden arvelig nevromuskulær avleiringssykdom, som skyldes mangel på et enzym som bryter ned glykogen. IVIG brukes her for å redusere risikoen for rituksimab-induserte infeksjoner. Forfatterne diskuterer mulighet for interaksjon mellom rituksimab og IVIG gjennom kompetitiv binding til føtale Fc-reseptorer. Føtale Fc-reseptorer («neonatal Fc receptors») er mest kjent for å bidra til passiv immunitet gjennom å transportere IgG fra mor til foster. Føtale Fc-reseptorer er imidlertid tilstede i mange ulike celletyper hos voksne, og kan påvirke levetiden til både endogene IgG-molekyler og IgG-baserte legemidler gjennom å transpore disse tilbake til sirkulasjonen, slik at de unngår nedbrytning i cytosol. Det refereres til en musestudie som viste at samtidig administrasjon av IVIG og antistoff mot CD20-antigen på B-celler (tilsvarende rituksimab) førte til lavere nivå av CD20-antigenantistoffet, og følgelig kortere virketid, enn ved administrasjon av antistoff mot CD20-antigen alene. En hypotese som muligens kan forklare dette er at administrasjon av IVIG kort tid før eller samtidig med rituksimab (eller tilsvarende antistoff) fører til at IVIG-molekylene «metter» de føtale Fc-reseptorene, og dermed utkonkurrerer rituksimab på disse bindingssetene, med økt nedbrytning og kortere halveringstid av rituksimab som resultat. For å unngå redusert virketid av rituksimab har de i sin doseringsprotokoll ved Popes sykdom derfor angitt at rituksimab skal administreres før IVIG. Hvor lang tid det bør gå før IVIG gis er imidlertid ukjent. De påpeker at det er nødvendig med mer forskning på den kliniske betydningen av tidspunkt for IVIG-doseringen opp mot doseringen av rituksimab (8).

I de fleste artiklene som omtaler samtidig bruk av rituksimab og IVIG spesifiseres ikke innbyrdes administrasjonsintervall (7, 9, 10, 13, 14). Dette kan tyde på at det ikke er/har vært ansett som avgjørende hvor nært i tid rituksimab og IVIG administreres. Artikkelen hvor potensiell interaksjon gjennom konkurranse for føtale Fc-reseptorer diskuteres er fra 2020, og således nokså ny (8). Vi vil understreke at en slik interaksjon foreløpig må anses å være teoretisk betinget. På den andre side foreligger det generelt begrenset dokumentasjon på samtidig bruk av ulike IgG-baserte biologiske legemidler, og interaksjonspotensialet for slike kombinasjoner er generell lite undersøkt (15). Det er derfor nødvendig med mer dokumentasjon før man kan trekke noen konklusjoner om klinisk betydning. Etter vår vurdering tilsier ovenfor nevnte potensielle interaksjon at man om mulig bør unngå administrasjon av IVIG samme dag som rituksimab, samt de nærmeste 1-2 dagene før og etter. Ved kombinasjonsbehandling bør også den kliniske effekten av rituksimab, inkludert behandlingsvarighet, monitoreres.

Når det gjelder administrasjonstidspunkt vil vi avslutningsvis også påpeke at administrasjon av flere parenterale legemidler på samme dag generelt vil kunne være en utfordring med tanke på å avdekke utløsende agens ved eventuell infusjonsreaksjon.

Referenser:
  1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) a) MabThera, (Sist oppdatert: 22. mars 2023), b) Octagam, (Sist oppdatert: 31. august 2020). https://www.legemiddelsok.no/
  2. Lima K, Tavee J et al. Combination rituximab and intravenous immunoglobulin for treatment of refractory vasculitic neuropathy: a case series. Rheumatology 2021; 60(10): 4884-7.
  3. Statens legemiddelverk. Interaksjonssøk. https://www.legemiddelsok.no/sider/Interaksjoner.aspx (Søk: 23. mars 2023).
  4. Lexi-Interact in Lexicomp in UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 23. mars 2023).
  5. Lægemiddelstyrelsen (Danmark). Den nationale Interaktionsdatabase. http://www.interaktionsdatabasen.dk/ (Søk: 23. mars 2023).
  6. Baxter K, Preston CL, editors. Stockleys Drug Interactions (online). https://www.medicinescomplete.com/ (Søk: 23. mars 2023).
  7. Hartung HP, Mouthon L et al. Clinical applications of intravenous immunoglobulins (IVIg)--beyond immunodeficiencies and neurology. Clin Exp Immunol 2009; 158(Suppl 1): 23-33.
  8. Desai AK, Rosenberg AS et al. The potential impact of timing of IVIG administration on the efficacy of rituximab for immune tolerance induction for patients with Pompe disease. Clin Immunol 2020; 219: 108541.
  9. Chan MWM, Chan AWS et al. The use of IVIG in combination with rituximab vs rituximab as the first line treatment of pemphigus (Rituximab protocol version 4.2, 6. juli 2020). https://clinicaltrials.gov/
  10. Steger B, Madhusudan S et al. Combined use of rituximab and intravenous immunoglobulin for severe autoimmune cicatricial conjunctivitis-an interventional case series. Cornea 2016; 35(12): 1611-4.
  11. Lewis RA, Muley SA. Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy: Treatment and prognosis. Version 37.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 3. november 2022).
  12. Chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. In: BMJ Best practice. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 8. februar 2019).
  13. Granulomatosis with polyangiitis. In: BMJ Best practice. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 9. mars 2023).
  14. Gorson KC, Natarajan N et al. Rituximab treatment in patients with IVIg-depentdent immune polyneuropathy: a prospective pilot trial. Muscle Nerve 2007; 35(1): 66-9.
  15. RELIS database 2022; spm.nr. 7119, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no)