Frågedatum: 2023-04-05

RELIS database 2023; id.nr. 7371, RELIS Nord-Norge

Malignt melanom og biologiske legemidler

Fråga: Henvendelse fra revmatolog: Det gjelder en pasient med mangeårig psoriasis og psoriasisartritt behandlet med flere legemidler opp gjennom årene, deriblant etanercept. Pasienten fikk relativt nylig påvist malignt melanom, hvorpå etanercept ble seponert. Lesjonen er fjernet og pasienten er under oppfølging for vurdering om det er behov for å fjerne andre lesjoner. Pasienten har opplevd økende psoriasis og leddplager etter seponering av etanercept, og det er ønske om re-oppstart med biologisk behandling, da enten i form av TNF-alfa-hemmer eller interleukinhemmer; IL-17-hemmer eller IL-23-hemmer.

Sammanfattning: Dette er en vanskelig problemstilling hvor tilgjengelige data ikke gir grunnlag for klare råd. Dokumentasjon på risiko både for utvikling og tilbakefall av malignt melanom er begrenset for de forespurte legemidlene. Det foreligger mest data for TNF-alfa-hemmere, men for disse er dokumentasjon til dels motstridende. Selv om disse ikke er kontraindiserte hos pasienter med historikk på melanom, er flere kilder tilbakeholdne med å anbefale slik bruk inntil ytterligere data foreligger. Det åpnes imidlertid for individuelle nytte-risiko-vurderinger. Dokumentasjon er mer sparsom for IL-hemmerne, men det er så langt ingen sterk mistanke om økt risiko for melanom, men en mindre risikoøkning kan heller ikke utelukkes for disse. Erfaringen synes å være størst for sekukinumab og ustekinumab. Endelig avgjørelse bør tas i samråd med onkolog og informert pasient.

Svar: Risiko for kreft ved bruk av immunsuppressiva Det er generelt utfordrende å forske på risiko for kreft ved bruk av immunsuppressiva mot kroniske inflammasjonssykdommer, blant annet fordi grunnsykdommen i seg selv kan gi økt risiko for enkelte typer kreft. For pasienter med psoriasis har for eksempel flere studier vist økt risiko for ikke-melanom hudkreft. Det er generelt mindre data på kreftrisiko hos pasienter med psoriasisartritt (PsA) enn hos pasienter med psoriasis. Det er så langt ikke påvist økt risiko for melanom hos pasienter med psoriasis eller PsA (1, 2).

Bruk av immunsuppressiva kan i teorien både føre til redusert immunovervåkning av tumorer med potensiell økt kreftrisiko, men også dempe inflammasjonsmedierte kreftfremmende mekanismer med potensiell redusert risiko. Nettoeffekten er vanskelig å forutsi, og kan være avhengig av blant annet type immunsuppressivum, hvilken grunnsykdom pasienten har, hvilken type kreft det er snakk om, samt andre tidligere eller samtidig brukte immunsuppressiva. I tillegg er det i mange av studiene kort behandlings- og/eller observasjonstid, og resultatene fra disse studiene sier lite om risikoen for kreftutvikling på sikt (1).

Flere forfattere påpeker at melanom er en såkalt immunogen kreftform, og dermed sterkt påvirket av immunsystemet. Teoretisk sett vil man derfor kunne anta at bruk av immunsuppressiva og/eller immunmodulerende legemidler kan påvirke risikoen for utvikling, progresjon eller tilbakefall av melanom (1, 3, 4). Dokumentasjon på området er imidlertid begrenset, spesielt når det gjelder risiko for progresjon og tilbakefall (3). Det er også vanskelig å tolke dokumentasjon som foreligger på grunn av mulig konfundering, og da spesielt eventuell tidligere fototerapi hos pasienter med psoriasis eller PsA. Fototerapi kan trolig øke risikoen for melanom hos pasienter med psoriasis, men dokumentasjon er begrenset og til dels motstridende (1).

Nedenfor følger en gjennomgang av dokumentasjon for eventuell risiko for malignt melanom ved bruk av de forespurte legemiddelgruppene.

TNF-alfa-hemmere og kreft; malignt melanom
Risikoen for malignitet ved bruk av tumornekrosefaktor (TNF)-alfa-hemmere er omdiskutert, da TNF-alfa har både pro- og antikarsinogene effekter. Det tilkommer stadig nye studier, og resultatene fra tilgjengelige studier, inkludert metaanalyser, er til dels motstridende, både når det gjelder risiko for kreft generelt, men også spesifikke typer kreft (1).

TNF kan ha en beskyttende rolle i vekst og tilbakefall av malignt melanom, og lokal administrasjon av høye doser TNF er vist å ha antineoplastisk effekt på melanom (1, 5). Dokumentasjon på risiko for malignt melanom ved terapeutisk bruk av TNF-alfa-hemmere er imidlertid begrenset. Det foreligger kasuistikker på reaktivering av latent melanom eller utvikling av primært malignt melanom ved bruk av TNF-alfa-hemmere, men det er vanskelig å vurdere kausalitetsforhold i slike tilfeller. Når det gjelder studier, er det vist økt risiko i noen studier, mens dette ikke er gjenfunnet i andre studier. Ifølge nyere oversiktsartikler viser analyser av sammenslåtte data fra tilgjengelige studier ikke noen statistisk signifikant økt risiko for melanom ved bruk av TNF-alfa-hemmere, men studiene er beheftet med flere metodologiske svakheter, og det er blant annet sjelden justert for eksponering for UV-stråling eller etnisitet. Det er mest data for pasienter med revmatoid artritt (RA), og få studier på risiko hos pasienter med psoriasis/PsA. Det er per i dag dermed fortsatt uavklart om bruk av TNF-alfa-hemmer øker risiko for malignt melanom, og en klinisk signifikant risikoøkning kan ikke sikkert utelukkes (3-8).

Risiko for tilbakefall ved bruk av TNF-alfa-hemmere
Det er uttrykt bekymring for om bruk av TNF-alfa-hemmer gir økt risiko for residiv hos pasienter som tidligere har hatt kreft. Problemstillingen er lite undersøkt, da pasienter med historikk på kreft har blitt ekskludert fra de fleste kliniske studiene. Noe små observasjonsstudier er imidlertid publisert, og det er de siste årene også publisert enkelte meta-analyser på disse. Disse studiene har ikke vist økt risiko for kreftresidiv sammenlignet med kontrollgruppene, men det er viktig å være klar over flere metodologiske svakheter med studiene, inkludert risiko for seleksjonsbias. Det vil her innebære at man ikke kan utelukke at behandlende lege har forbeholdt behandling med TNF-alfa-hemmere til pasienter med forventet gunstig prognose av kreftsykdommen. I de fleste observasjonsstudiene ble TNF-alfa-hemmeren startet/re-startet fem år eller mer etter kreftdiagnosen, og det er begrenset dokumentasjon på tidligere oppstart/re-start med TNF-alfa-hemmere (9).

Dokumentasjon på risiko for tilbakefall av melanom er spesielt sparsom. I en svensk kohortestudie på risiko for melanom inngikk 54 pasienter behandlet med TNF-alfa-hemmere og 295 pasienter behandlet med ikke-biologiske DMARDs med historikk på malignt melanom. Blant disse utviklet 3 pasienter i TNF-alfa-hemmer-gruppen et nytt melanomtilfelle (alle in situ) mot 10 (hvorav 5 in situ) i kontrollgruppen. Dette ga en justert hazard ratio på 3,2 (0,8-13,1), som ikke var statistisk signifikant, men få pasienter gjør at man bør være forsiktig med fortolkning av resultatet (10).

UpToDate viser til en britisk registerstudie hvor 23 pasienter behandlet med TNF-alfa-hemmere og 15 pasienter behandlet med ikke-biologiske DMARDs hadde historikk på melanom. Av disse fikk tre pasienter i TNF-alfa-hemmer gruppen og to i DMARDs-gruppen tilbakefall av kreft. Forfatterne av UpToDate-artikkelen angir at det er uvisst hvorvidt bruk av TNF-alfa-hemmer gir økt risiko for tilbakefall av melanom (6).

Bruk av TNF-alfa-hemmere mot immunologiske bivirkninger av immunsjekkpunkthemmere
Vi kan for øvrig nevne at TNF-alfa-hemmere, og da spesielt infliksimab og til dels også certolizumab, av og til brukes hos kreftpasienter i behandling av immunologiske bivirkninger indusert av immunsjekkpunkthemmere, blant annet hos pasienter med melanom. Effekten på de immunologiske bivirkningene er vist å være god, mens eventuell påvirkning på melanomforløpet er omdiskutert. I en retrospektiv registerstudie med melanompasienter var kombinasjon av infliksimab og kortikosteroid assosiert med dårligere overlevelse enn kortikosteroid alene. Resultat fra en dyrestudie samt flere mindre datasett med melanompasienter indikerer derimot at TNF-alfa-hemmere ikke negativt påvirker kreftsykdommen. Dette har vært utgangspunktet for en nå pågående prospektiv studie på profylaktisk bruk av infliksimab eller certolizumab mot immunologiske bivirkninger av immunsjekkpunkthemmere, hvor påvirkning på forløpet av melanomsykdommen også skal analyseres. Resultatet fra denne studien, samt eventuelt ytterligere nye data, vil forhåpentligvis gi svar på om slik bruk av TNF-alfa-hemmere påvirker forløpet av kreftsykdommen (11-13). I hvilken grad erfaringen fra slik bruk av TNF-alfa-hemmere kan overføres til bruk av TNF-alfa-hemmere på andre indikasjoner hos melanompasienter uten samtidig bruk av immunsjekkpunkthemmere er usikker.

IL-17-hemmere og kreft; malignt melanom
Det er per i dag fire markedsførte legemidler i Norge med interleukin (IL)-17 som angrepspunkt; sekukinumab, iksekizumab, brodalumab og bimekizumab. Kun sekukinumab og iksekizumab er indisert for behandling av PsA (14, 15).

Det er ikke fastslått om og i hvilken grad IL-17 eventuelt påvirker utvikling og kreftforløp hos mennesker. IL-17 er i prekliniske modeller vist å bidra til både dannelse, vekst og metastasering av en rekke kreftformer og er høyt uttrykt i flere tumorer. Høye serumnivåer av IL-17 er videre vist å være assosiert med dårlig prognose hos enkelte kreftpasienter. På den andre side er det også diskutert om undergrupper av IL-17-produserende Th17-celler kan være involvert i tumorsuppressive mekanismer (16).

Dokumentasjonen som foreligger per i dag tyder ikke på at IL-17-hemmere er assosiert med økt risiko for kreft utover bakgrunnsrisikoen ved inflammatorisk sykdom, men datamaterialet er begrenset (14, 16). Dokumentasjon på risiko for melanom er ytterligere begrenset, men så langt er det ikke vist noen risikoøkning (2, 7).

IL-12/23-hemmer og IL-23-hemmere og kreft; malignt melanom
Ustekinumab er et humant monoklonalt antistoff mot IL-12 og IL-23, blant annet godkjent til behandling av psoriasis og PsA. I tillegg foreligger tre IL-23-hemmere på det norske markedet; tildrakizumab som bare er godkjent ved psoriasis og guselkumab og risankizumab som begge er godkjent både ved psoriasis og PsA (15).

IL-12 og IL-23 er viktige i immunologisk overvåkning av tumorer, og det er teoretisk risiko for kreft ved påvirkning av nivået av IL-12 og/eller IL-23. Samspillet ved ulike tumorfremmende og -hemmende mekanismer er imidlertid komplekst (17). Dyremodeller har vist motstridende resultat når det gjelder kreftrisiko ved lave nivå av IL-23, også når det gjelder melanom (17, 18). En oversiktsartikkel angir at det i enkelte datasett er sett signal på mulig økt forekomst av kreft ved bruk av ustekinumab, mens dette ikke er gjenfunnet i flere studier (17). En meta-analyse på sikkerheten ved bruk av ustekinumab i opptil 5 år fra 2013 avdekket for eksempel ingen økning i risiko for kreft. Senere studier har heller ikke vist økt risiko for kreft, men dokumentasjonen er fortsatt noe begrenset (19). IL-23-hemmerene har bare vært noen få år på markedet, og det foreligger derfor begrenset med sikkerhetsdata etter markedsføring for disse (17). Det er ytterligere begrenset med dokumentasjon på risiko for melanom spesifikt, men så langt er det ikke vist noen risikoøkning (2, 3, 7).

Historikk på kreft – erfaring med IL-17-, IL-12/23- eller IL-23-hemmere
Dokumentasjonen på bruk av IL-17-, IL-12/23- eller IL-23-hemmere hos pasienter med historikk på kreft er begrenset, men det foreligger noen få studier samt kasusserier.

Studier med pasienter med krefthistorikk
En studie publisert i 2021 gjennomgikk resultater fra 49 kliniske studier samt data etter markedsføring på kreftrisiko hos pasienter med psoriasis, PsA og ankyloserende spondylitt behandlet med sekukinumab i opptil 5 år. Blant de inkluderte pasientene hadde 242 historikk på kreftsykdom, de fleste over 5 år før studiestart. Det fremkommer ikke hvor mange av disse som hadde historikk på melanom. Tjuefem pasienter fikk tilbakefall/ny kreftsykdom, hvorav 20 fikk non-melanom hudkreft (de fleste av disse hadde også hatt non-melanom hudkreft tidligere). To pasienter med tilbakefall/ny kreftsykdom hadde historikk på melanom, hvorav begge fikk påvist ikke-melanom hudkreft få måneder etter oppstart med sekukinumab. Forfatterne konkluderer med at risiko for nyoppstått kreft hos pasienter behandlet med sekukinumab i opptil 5 år ikke var høyere enn referansepopulasjonen, og at residiv av kreftsykdom var relativt uvanlig. De angir videre at data på kreftresidiv fra analysen er betryggende, men at det er nødvendig med mer dokumentasjon for å kunne si noe mer sikkert om dette (20).

En retrospektiv studie undersøkte risiko for tilbakefall eller ny kreft ved bruk av biologiske legemidler hos 341 pasienter med inflammatorisk tarmsykdom og historikk på kreft. Av disse fikk 27 pasienter behandling med ustekinumab, 34 fikk vedolizumab (integrinblokker), 99 fikk TNF-alfa-hemmer og 181 fikk ingen immunsuppressiver (kontrollgruppe). Median tid fra oppstart med biologisk legemiddel etter kreftdiagnosen var 1 år for ustekinumab, 4 år for vedolizumab og 2 år for TNF-alfa-hemmer. I løpet av en median oppfølgingstid på 5,2 pasientår oppsto tilbakefall eller ny kreft hos 1,8 per 100 pasientår for ustekinumab, hos 0,4 per 100 pasientår for vedolizumab, hos 0,7 per 100 pasientår for TNF-alfa-hemmer og hos 2,4 per 100 pasientår i kontrollgruppen. Bruk av biologiske legemidler var dermed ikke assosiert med økt risiko for tilbakefall eller nytt krefttilfelle. Ingen av pasientene i ustekinumab-gruppen hadde historikk på melanom (21).

I en annen retrospektiv studie hos 390 pasienter med inflammatorisk tarmsykdom og historikk på kreft brukte 14 pasienter ustekinumab, 37 brukte vedolizumab, 41 brukte TNF-alfa-hemmer, 31 brukte azatioprin eller lignende og 267 brukte ingen immunsuppressiva etter kreftdiagnose (kontrollgruppe). Median tid fra oppstart med biologisk legemiddel etter kreftdiagnosen var 81 måneder for ustekinumab, 29 måneder for vedolizumab og 30 måneder for TNF-alfa-hemmer. I løpet av en median oppfølgingstid på 52 måneder ble tilbakefall eller ny kreft påvist hos 14 % som fikk ustekinumab, hos 16 % som fikk vedolizumab, hos 29 % som fikk TNF-alfa-hemmer, hos 10 % som fikk azatioprin eller lignende og hos 21 % i kontrollgruppen. Justert hazard ratio for tilbakefall/nytt krefttilfelle ved bruk av ustekinumab var 0,96 (95 % konfidensintervall 0,17-5,41). Det oppgis at én pasient i ustekinumabgruppen hadde historikk på hudkreft (ikke nærmere spesifisert) (22).

I en 5 års oppfølgingsstudie med totalt 1721 guselkumab-behandlede psoriasispasienter hadde 18 pasienter historikk på kreft > 5 år før studiestart. Av disse fikk én tilbakefall av kreft og tre fikk nytt krefttilfelle. Ingen av de to pasienter som hadde historikk på melanom fikk tilbakefall eller nytt krefttilfelle under bruk av guselkumab (23).

Kasusserier
En artikkel fra 2021 presenterer en egen kasusserie på 37 pasienter samt ytterligere 38 pasienter identifisert i litteraturen med psoriasis og tidligere eller pågående kreft som fikk behandling med biologiske legemidler i etterkant av kreftdiagnosen. Median tid fra kreftdiagnose til start av biologisk behandling var henholdsvis 84 måneder i det første datasettet og 38 måneder i det andre. Oppfølgingstiden under biologisk behandling var mellom 2 og 180 måneder. IL-17-hemmere var den hyppigst brukte gruppen (brukt av til sammen 56 pasienter, hvorav 38 var sekukinumab), etterfulgt av TNF-alfa-hemmere (brukt av til sammen 29 pasienter) og IL-12/23 eller IL-23-hemmere (brukt av til sammen 25 pasienter). Enkelte pasienter brukte suksessivt flere ulike biologiske legemidler i etterkant av kreftdiagnosen (13).

De aller fleste pasientene hadde ingen tilbakefall eller progresjon i løpet av oppfølgingstiden, men tre pasienter på IL-17-hemmer fikk progresjon av henholdsvis kolonkreft, lungekreft og endometriekreft. En pasient med prostatakreft utviklet myelomatose ved bruk av infliksimab/ustekinumab. En pasient med brystkreft utviklet multiple lesjoner med ikke-melanom hudkreft etter bruk av flere ulike type biologiske legemidler og en pasient med tarmkreft utviklet nytt tilfelle med tarmkreft etter bruk av etanercept og ustekinumab (13).

Når det gjelder melanom angis det at 10 pasienter hadde historikk på denne kreftformen, og av disse startet åtte med IL-17-hemmer, to med IL-12/23-hemmer, én med IL-23-hemmer og én med TNF-alfa-hemmer (13):

-En pasient med melanom grad IA (kirurgisk behandlet) startet med guselkumab 96 måneder etter kreftdiagnosen. Ingen progresjon/tilbakefall ved oppfølging under bruk av denne i 12 måneder. -En pasient med melanom in situ (kirurgisk behandlet) startet med sekukinumab 36 måneder etter kreftdiagnosen. Ingen progresjon/tilbakefall ved oppfølging under bruk av denne i 24 måneder. -En pasient med melanom grad II (kirurgisk behandlet mm) startet med iksekizumab 192 måneder etter kreftdiagnosen. Ingen progresjon/tilbakefall ved oppfølging under bruk av denne i 12 måneder. -En pasient med Lentigo maligna melanom grad IA (kirurgisk behandlet) startet med adalimumab 12 måneder etter kreftdiagnosen. Pasienten byttet deretter suksessivt til sekukinumab, certolizumab og til slutt iksekizumab. Ingen progresjon/tilbakefall ved oppfølging under bruk av biologiske legemidler i til sammen 60 måneder. -En pasient med melanom in situ (kirurgisk behandlet) startet med brodalumab 84 måneder etter kreftdiagnosen. Ingen progresjon/tilbakefall ved oppfølging under bruk av denne i 12 måneder (12). -En pasient med melanom grad IA startet med sekukinumab 36 måneder etter kreftdiagnosen. Ingen progresjon/tilbakefall ved oppfølging under bruk av denne i 18 måneder. -En pasient med melanom grad IV startet med ustekinumab etterfulgt av sekukinumab 7 måneder etter kreftdiagnosen. Ingen progresjon/tilbakefall ved oppfølging under bruk av disse i til sammen 24 måneder. -En pasient med melanom grad IB startet med etanercept med påfølgende raskt bytte til ustekinumab 60 måneder etter kreftdiagnosen. Ingen progresjon/tilbakefall ved oppfølging under bruk av disse i til sammen 84 måneder (hvorav mesteparten av tiden på ustekinumab). -En pasient med melanom grad IA startet med sekukinumab 4 måneder etter kreftdiagnosen. Ingen progresjon/tilbakefall ved oppfølging under bruk av denne i 12 måneder. -En pasient med melanom grad IIB startet med sekukinumab 10 måneder etter kreftdiagnosen. I løpet av oppfølgingstiden på 18 måneder fikk pasienten påvist småcellet lungekreft «insurgent» (13).

Bruk av IL-17- eller IL-23-hemmer mot bivirkninger av immunsjekkpunkthemmere
Vi kan nevne at det også er beskrevet enkelte kasuistikker med god erfaring på bruk av sekukinumab eller ustekinumab i behandling av immunologiske bivirkninger indusert av immunsjekkpunkthemmere hos pasienter med melanom, uten påvist progresjon av kreftsykdommen (24, 25). Likeledes er det beskrevet kasuistikker med god erfaring på bruk av risankizumab i behandling av bivirkninger (psoriasisutbrudd) indusert av immunsjekkpunkthemmere hos pasienter med melanom, uten påvist progresjon av kreftsykdommen (18, 26).

Retningslinjer/anbefalinger
Det er generelt ingen klar internasjonal konsensus på valg av DMARDs eller hvor lenge man bør vente før oppstart med biologiske legemidler hos pasienter med psoriasis, PsA eller annen revmatisk sykdom og historikk på kreft. Dette har sammenheng med at dokumentasjonsgrunnlaget for eventuell forskjell i risiko for kreft ved bruk av ulike immunsuppressiva generelt er mangelfullt, og at dokumentasjon på risiko for tilbakefall av kreft er enda mer sparsom. Dokumentasjonsgrunnlaget er dermed for tynt til at man kan gi klare evidensbaserte råd. Behandling av høyaktiv inflammatorisk sykdom er imidlertid viktig, da sykdomsaktiviteten i seg selv muligens kan påvirke kreftrisikoen. Enkelte fagmiljøer har derfor forsøkt å gi noen råd for videre behandling av psoriasis og revmatisk sykdom i slike situasjoner. Anbefalingene varierer litt mellom ulike kilder, og det synes over tid også å ha skjedd en endring fra litt mer konkrete anbefalinger til at man nå i større grad legger opp til en individuell nytte-risiko vurdering av behandlingsbehovet sett i sammenheng med tid siden kreftsykdom og prognose (1).

Nedenfor gjengis rådene i noen utvalgte forholdsvis nye retningslinjer for psoriasis og revmatisk sykdom.

Preparatomtaler Preparatomtalene til TNF-alfa-hemmerne oppgir ikke tidligere kreftsykdom som direkte kontraindikasjon, men angir at det bør utvises «forsiktighet» ved bruk, uten at det spesifiseres nærmere hva dette innebærer. Regelmessige hudundersøkelser anbefales for alle pasienter, spesielt hos dem som har økt risiko for hudkreft (27a-e).

Preparatomtalene til IL-12/23-hemmeren ustekinumab oppgir heller ikke tidligere kreftsykdom som direkte kontraindikasjon, og det angis i likhet med TNF-alfa-hemmerne at det bør utvises «forsiktighet» ved bruk, uten at det spesifiseres nærmere hva dette innebærer. Risikopasienter bør overvåkes for ikke-melanom hudkreft (27f).

Preparatomtalene til IL-17-hemmerne (sekukinumab, brodalumab, iksekizumab og bimekizumab) og IL-23 hemmerne (guselkumab, risankizumab og tildrakizumab) omtaler ikke bruk hos pasienter som har eller tidligere har hatt kreft, og verken nåværende eller tidligere kreftsykdom er angitt som forsiktighetsregel eller kontraindikasjon for bruk (27g-m).

Europeiske retningslinjer for psoriasis Europeiske retningslinjer for systemisk behandling av psoriasis (EULAR) fra 2020/21 angir malignitet som relativ kontraindikasjon for bruk av TNF-alfa-hemmere og ustekinumab, men foreslår at TNF-alfa-hemmere eller ustekinumab kan brukes hos pasienter med historikk på kreft etter individuelle vurderinger og diskusjon med kreftspesialist. Pågående eller tidligere kreftsykdom er ikke angitt som verken absolutt eller relativ kontraindikasjon for bruk av IL-17 eller IL-23-hemmere. Det foreslås at IL-17- eller IL-23-hemmere kan brukes hos psoriasispasienter med tidligere kreft til tross for mangel på langtidsdata, men at valget bør baseres på individuelle patofysiologiske vurderinger, inkludert diskusjon med kreftspesialist. Det gis ingen spesifikke betraktninger rundt hudkreft (inkludert melanom) for noen av behandlingsalternativene (28, 29).

Norsk veileder for psoriasis Norske veiledende anbefalinger for systemisk behandling av psoriasis oppgis å hovedsakelig være basert på de europeiske retningslinjene, tidligere nasjonale anbefalinger, samt Felleskatalogen. Det påpekes at det ikke er gode studier på risiko for residiv av kreft ved systemisk behandling av psoriasis, og at det derfor er lite grunnlag å basere anbefalinger på. For biologiske legemidler angis det at både TNF-alfa-hemmere, IL-17-hemmere og IL-23-hemmere kan vurderes ved malignitet dersom topikal behandling, fototerapi og/eller acitretin eller metotreksat ikke fører frem, men det krever nøye individuelle vurderinger. Valg av legemiddel bør eventuelt gjøres i samarbeid med universitetsklinikk og behandlende onkolog. Det spesifiseres for øvrig at det ikke lenger er satt en absolutt grense på fem år etter behandlet kreftsykdom før en kan starte opp med immunsuppressiv behandling, men ved oppstart tidligere enn etter fem år må det gjøres en nøye vurdering der pasient og eventuelt onkolog involveres i beslutningsprosessen. Tidligere hudkreft er ikke spesifikt omtalt. Malignitet er for øvrig angitt som relativ kontraindikasjon for bruk av IL-17-hemmere, IL-12/IL-23 og IL-23-hemmere samt TNF-alfa-hemmere i denne veilederen, noe som ikke er i tråd med de europeiske anbefalingene der dette kun er angitt for TNF-alfa-hemmere og IL-12-/IL-23-hemmer (ustekinumab) (30).

Britiske retningslinjer for bruk av biologiske DMARD The British Society for Rheumatology oppdaterte i 2018/2019 sine retningslinjer for bruk av biologiske DMARDs ved inflammatoriske artritter. Her angis blant annet følgende om risiko for kreft (26):

- Biologiske DMARDs bør ikke startes hos pasienter som er under utredning for eller har kliniske tegn til malignitet (med unntak av basalcellekarsinom). - Det er motstridende informasjon om TNF-alfa-hemmere gir økt risiko for hudkreft; pasienter bør rådes til forebyggende tiltak, hudovervåkning og å ta hurtig kontakt med lege ved mistanke om maligne hudlesjoner. Melanom omtales ikke spesifikt. - «Forsiktighet» anbefales ved bruk av biologiske DMARDs hos pasienter med historikk på kreft. Det er ingen fastsatt tidsgrense for når man kan starte med biologiske DMARDs etter kreftdiagnose. Dette vil være avhengig av type og alvorlighetsgrad av kreftsykdom, risiko for metastase og pasientens synspunkter. Rituksimab foreslås som førstevalg. - Effekten av biologiske DMARDs ved premaligne tilstander er ukjent, og forsiktighet anbefales hos slike pasienter. Rituksimab foreslås som førstevalg (31).

Britiske og europeiske retningslinjer for PsA Den siste oppdateringen (2019) av de europeiske retningslinjene for behandling av PsA omtaler ikke valg av behandling hos pasienter med tidligere kreftsykdom (32). Det gjør heller ikke de britiske retningslinjene for behandling av PsA fra 2022 (33).

Amerikanske retningslinjer for RA I 2021-versjonen av The American College of Rheumatology sine retningslinjer for bruk av DMARDs hos pasienter med RA angir ekspertgruppen at tilgjengelige data ikke gir holdepunkter for generelle råd om valg av DMARDs hos pasienter med historikk på kreft, inkludert både ikke-melanom hudkreft og melanom, og de etterlyser mer forskning på området. Det eneste konkrete rådet som gis gjelder tidligere lymfoproliferativ sykdom, hvor rituksimab fortsatt anbefales fremfor andre DMARDs (34).

Nylig publisert oversiktsartikkel En internasjonal forfattergruppe har nylig publisert en oversiktsartikkel om risiko for melanom ved bruk av immunmodulerende legemidler. På grunn av de motstridende dataene anbefaler de at man for sikkerhets skyld unngår bruk av TNF-alfa-hemmerne infliksimab og etanercept hos pasienter med historikk på invasiv melanom, og dersom man ikke kan unngå det bør pasienten følges med kontroll hos hudlege hver 6. måned. For ustekinumab angir de at det ikke er dokumentert noen økt risiko og de gir således ingen restriksjoner for bruk av denne hos pasienter med historikk på melanom. IL-17-hemmere og IL-23-hemmere er ikke omtalt i artikkelen (3).

UpToDate I en oversiktsartikkel om kreftrisiko ved bruk av TNF-alfa-hemmere i oppslagsverket UpToDate angir forfatterne at det er uvisst hvorvidt TNF-alfa-hemmere gir økt risiko for tilbakefall av melanom. De foreslår derfor seponering av TNF-alfa-hemmere hos pasienter som får påvist malignt melanom under pågående behandling, og at angir at man videre bør vurdere annen biologisk behandling, uten at dette er nærmere spesifisert. Tilsvarende gjelder for pasienter med historikk på melanom (6).

1. RELIS database 2022; spm.nr. 7138, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no)
2. Semaka A, Salopek TG. Risk of developing melanoma with systemic agents used to treat psoriasis: A review of the literature. J Cutan Med Surg 2022; 26(1): 87-92.
3. Zheng YJ, Ho W et al. Melanoma risk during immunomodulating treatment. Melanoma Res 2022; 32(6): 411-8.
4. Esse S, Mason KJ et al. Melanoma risk in patients treated with biologic therapy for common inflammatory diseases: A systematic review and meta-analysis. JAMA Dermatol 2020; 156(7): 787-94.
5. Mercer LK, Askling J et al. Risk of invasive melanoma in patients with rheumatoid arthritis treated with biologics: results from a collaborative project of 11 European biologic registers. Ann Rheum Dis 2017; 76(2): 386-91.
6. Hyrich K. Tumor necrosis factor-alpha inhibitors: risk of malignancy. Version 32.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 28. februar 2022).
7. Kreher MA, Konda S et al. Risk of melanoma and nonmelanoma skin cancer with immunosuppressants, part II: Methotrexate, alkylating agents, biologics, and small molecule inhibitors. J Am Acad Dermatol 2023; 88(3): 534-42.
8. Wetzman A, Lukas C et al. Risk of cancer after initiation of targeted therapies in patients with rheumatoid arthritis and a prior cancer: Systematic review with meta-analysis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2023; 75(2): 260-71.
9. RELIS database 2022; spm.nr. 7242, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no)
10. Raaschou P, Simard JF et al. Rheumatoid arthritis, anti-tumour necrosis factor therapy, and risk of malignant melanoma: nationwide population based prospective cohort study from Sweden. BMJ 2013; 346: f1939.
11. Montfort A, Filleron T et al. Combining nivolumab and ipilimumab with infliximab or certolizumab in patients with advanced melanoma: first results of a phase Ib. Clin Cancer Res 2021; 27(4): 1037-47.
12. Weber JS, Postow MA. TNFα blockade in checkpoint inhibition: The good, the bad, or the ugly? Clin Cancer Res 2020; 26(9): 2085-6.
13. Mastorino L, Dapavo P et al. Biologic treatment for psoriasis in cancer patients: should they still be considered forbidden? J Dermatolog Treat 2022; 33(5): 2495-502.
14. RELIS database 2022; spm.nr. 6936, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no)
15. Felleskatalogen. www.felleskatallogen.no (Søk: 3. april 2023)
16. RELIS database 2021; spm.nr. 6711, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no)
17. Ergen EN, Yusuf N. Inhibition of interleukin-12 and/or interleukin-23 for the treatment of psoriasis: What is the evidence for an effect on malignancy? Exp Dermatol 2018; 27(7): 737-47.
18. Glinos GD, Fisher WS et al. Nivolumab-induced psoriasis successfully treated with risankizumab-rzaa in a patient with stage III melanoma. JAAD Case Rep 2021; 11: 74-7.
19. Chou YJ, Wu CY et al. Risk of malignancy in patients with psoriasis receiving systemic medications: A nested case-control study. Dermatol Ther 2022; 35(11): e15804.
20. Lebwohl M, Deodhar A et al. The risk of malignancy in patients with secukinumab-treated psoriasis, psoriatic arthritis and ankylosing spondylitis: analysis of clinical trial and postmarketing surveillance data with up to five years of follow-up. Br J Dermatol 2021; 185(5): 935-44.
21. Hasan B, Tandon KS et al. Ustekinumab does not increase risk of new or recurrent cancer in inflammatory bowel disease patients with prior malignancy. J Gastroenterol Hepatol 2022; 37(6): 1016-21.
22. Hong SJ, Zenger C et al. Ustekinumab and vedolizumab are not associated with subsequent cancer in IBD patients with prior malignancy. Inflamm Bowel Dis 2022; 28(12): 1826-32.
23. Blauvelt A, Thaçi D et al. Safety of guselkumab in patients with psoriasis with a history of malignancy: 5-year results from the VOYAGE 1 and VOYAGE 2 trials. Br J Dermatol 2023: ljad081.
24. Ma VT, Lao CD et al. Successful use of secukinumab in two melanoma patients with immune checkpoint inhibitor-induced inflammatory arthropathy (abstract). Immunotherapy 2022; 14(8): 593-8.
25. Thomas AS, Ma W et al. Ustekinumab for Refractory Colitis Associated with Immune Checkpoint Inhibitors. N Engl J Med 2021; 384(6): 581-3.
26. Gargiulo L, Ibba L et al. Pembrolizumab-induced plaque psoriasis successfully treated with risankizumab in a patient with stage IV cutaneous melanoma (abstract). Melanoma Res 2023; 33(2): 152-4.
27. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) a) Remicade, b) Humira, c) Enbrel, d) Cimzia, e) Simponi, f) Stelara, g) Cosentyx, h) Kyntheum, i) Taltz, j) Bimzelx, k) Tremfya, l) Skyrizi, m) Ilumetri. https://www.legemiddelsok.no/ (Lest: 3. april 2023).
28. Nast A, Smith C et al. EuroGuiDerm Guideline on the systemic treatment of psoriasis vulgaris - Part 2: specific clinical and comorbid situations. J Eur Acad Dermatol Venereol 2021; 35(2): 281-317.
29. Nast A, Smith C et al. EuroGuiDerm Guideline on the systemic treatment of psoriasis vulgaris - Part 1: treatment and monitoring recommendations. J Eur Acad Dermatol Venereol 2020; 34(11): 2461-98.
30. Norsk forening for dermatologi og venerologi. Veiledende anbefalinger for systemisk behandling av psoriasis vulgaris. https://www.legeforeningen.no/foreningsledd/fagmed/norsk-forening-for-dermatologi-og-venerologi/aktuelt/2021/veiledende-anbefalinger-for-systemisk-behandling-av-psoriasis-vulgaris/ (Publisert: September 2021).
31. Holroyd CR, Seth R et al. The British Society for Rheumatology biologic DMARD safety guidelines in inflammatory arthritis. Rheumatology (Oxford) 2019; 58(2): e3-42.
32. Gossec L, Baraliakos X et al. EULAR recommendations for the management of psoriatic arthritis with pharmacological therapies: 2019 update. Ann Rheum Dis 2020; 79(6): 700-12.
33. Tucker L, Allen A et al. The 2022 British Society for Rheumatology guideline for the treatment of psoriatic arthritis with biologic and targeted synthetic DMARDs. Rheumatology 2022; 61(9): e255-66.
34. Fraenkel L, Bathon JM et al. 2021 American College of Rheumatology guideline for the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2021; 73(7): 924-39.