Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Pregabalin ved generalisert angstlidelse



Fråga: Henvendelse fra fastlege. Det gjelder en ungdom med langvarig generalisert angstlidelse (GAD). Tidligere brukt SSRI uten særlig effekt. Pasienten har prøvd Lyrica (pregabalin) og hatt god effekt av dette. Vet man noe om bruk av pregabalin hos voksne og hos barn med GAD?

Sammanfattning: Pregabalin er godkjent for bruk ved GAD hos voksne og dets effekt er godt dokumentert. Det finnes imidlertid ingen vitenskapelig evidens for bruk av pregabalin ved GAD hos barn. Pregabalin til barn med GAD anses som off-label-behandling som medfører at forskriver påtar seg et ekstra ansvar overfor pasienten. Ved all forskriving av pregabalin må forskrivende lege være oppmerksom på at pregabalin er i reseptgruppe B på grunn av dets potensial for avhengighet og misbruk.

Svar: Pregabalin har strukturell likhet med gamma-aminosmørsyre (GABA), en inhibitorisk nevrotransmittor. I motsetning til GABA, som binder til GABA-reseptorer, binder pregabalin til en subenhet (a2-d) på spenningskontrollerte kalsiumkanaler i sentralnervesystemet. Godkjente indikasjoner inkluderer følgende tilstander hos voksne: nevropatisk smerte, epilepsi og GAD. Pregabalin er ikke godkjent for bruk hos barn (1).

Pregabalin til voksne med GAD
Preparatomtalen
Preparatomtalen til Lyrica oppsummerer resultatene av syv randomiserte kontrollerte studier (RCT) (uten referanser) på bruk av pregabalin for GAD hos voksne: I kontrollerte kliniske studier (av varighet 4-8 uker) hadde 52 % av pasientene behandlet med pregabalin og 38 % av pasientene behandlet med placebo minst 50 % forbedring av HAM-A* totalskår fra baseline til endepunktet. *Hamilton Anxiety Rating Scale (1).

Norske oppslagsverk
Norsk legemiddelhåndbok angir at pregabalin er et godt dokumentert alternativ til SSRI/SNRI ved GAD og at effekten er på linje med duloksetin, venlafaksin og escitalopram (2). Norsk elektronisk legehåndbok (NEL) angir at pregabalin er et mulig alternativ ved GAD, men med (som oftest) beskjeden effekt (3). De referer til en nyere metaanalyse av effekt av farmakoterapi ved GAD fra 2019 publisert i The Lancet. Denne viser at pregabalin er mer effektiv enn placebo og relativt godt tolerert i behandling av GAD. Vi har bare tilgang til abstrakt, men finner her at effektstørrelsene til pregabalin er sammenlignbare med duloksetin, venlafaksin og escitalopram (4). Vi antar at dette også er kilden til Norsk legemiddelhåndbok (se over), men vi gjør oppmerksom på at disse effektstørrelsene baseres på separate studier. Fordi det ikke eksisterer direkte sammenlignende studier av pregabalin og SSRI/SNRI er det vanskelig å konkludere om pregabalins relative effekt i forhold til nevnte SSRI/SNRIer. NEL påpeker at det mangler langtidsstudier på effekt og bivirkninger ved pregabalin brukt mot GAD, at prisen er høy og at det foreligger rapporter om et betydelig avhengighet- og misbrukspotensial (mer om dette under) (3).

Internasjonale oppslagsverk
BMJ Best Practice, NICE guidelines og LexiComp angir at pregabalin er et av flere aktuelle andrelinjepreparat ved GAD når SSRI/SNRI ikke tolereres eller har hatt effekt (5-7). Det kan brukes alene eller som adjunkt til andre legemidler. BMJ Best Practice henviser til en systematisk oversiktsartikkel forfattet av Generoso og medforfattere i 2017, som viser at pregabalin hadde bedre effekt enn placebo og sammenlignbar effekt med benzodiazepiner for GAD. Vi har bare tilgang til abstraktet til denne artikkelen, men finner her at totalt 2299 pasienter i åtte RCTer ble inkludert i metaanalysen (8). Vi har ved søk i PubMed funnet ytterligere én metaanalyse fra 2011 som analyserte syv RCTer av pregabalin vs placebo, som konkluderte med at pregabalin er effektiv for GAD (9). Forfatter av sistnevnte artikkel påpeker at en svakhet med alle RCTene er at de mottok økonomisk støtte fra legemiddelselskapet Pfizer. Vi antar at de syv RCT’ene det refereres til i denne studien er de samme som nevnes uten referanser i preparatomtalen til Lyrica og som går igjen i studien til Generoso og medforfattere.

Pregabalin til barn med GAD
Vi har ved søk i PubMed ikke funnet noen artikler som har studert bruk av pregabalin ved GAD hos barn. Vi fant imidlertid en systematisk oversiktsartikkel fra 2016 som undersøkte den vitenskapelige evidensen for farmakoterapi ved GAD hos barn og ungdom. Forfatterne konkluderte med at de fleste legemidlene som har noe evidens for bruk hos voksne med GAD, mangler evidens for bruk hos barn. De fant begrenset evidens for bruk av SSRI (f.eks. fluoksetin, sertralin) hos barn og ungdom med GAD, men bemerker at SSRI ofte er assosiert med abdominale bivirkninger og i noen tilfeller økt selvmordsfare hos barn og ungdom. De fant ingen vitenskapelig evidens for bruk av verken pregabalin, benzodiazepiner, buspiron eller antipsykotika hos barn med GAD. Bruk av disse legemidlene hos barn og ungdom med GAD bør begrenses til kliniske studier (10). NEL oppgir at SSRI-preparater bare er anbefalt ved OCD og depresjon hos barn og ungdom i Norge, men at om man velger å medisinere angstlidelse hos et barn kan sertralin være førstevalg (11). Bruk av pregabalin ved GAD hos barn betegnes som off-label-behandling og medfører at forskrivende lege påtar seg et ekstra ansvar.

Avhengighet og misbruk av pregabalin
I 2018 flyttet Statens Legemiddelverk pregabalin fra reseptgruppe C til reseptgruppe B for å bevisstgjøre leger om risikoen for avhengighet ved bruk av pregabalin. I preparatomtalen til Lyrica bemerkes det at pregabalin kan forårske legemiddelavhengiget ved terapeutiske doser. Forskriver bør ta stilling til pasientens individuelle risiko for misbruk og avhengighet, og varsomhet bør utvises spesielt overfor pasienter med tidligere rusmiddelavhengighet. Dersom pasienter får forskrevet pregabalin, bør forskrivende lege være oppmerksom på tegn til misbruk eller avhengighet (toleranse, doseeskalering og legemiddelsøkende oppførsel) (1).

Referenser:
  1. Statens legemiddelverk. SPC (Lyrica). https://legemiddelverket.no/ (Sist oppdatert: 17. mars 2023).
  2. Norsk legemiddelhåndbok. T5.1.1.1 Generalisert angstlidelse. http://legemiddelhandboka.no/ (Sist oppdatert: 20. januar 2021).
  3. Norsk elektronisk legehåndbok. Generalisert angstlidelse (GAD). https://legehandboka.no/ (Sist oppdatert: 15. april 2021).
  4. Slee A, Nazareth I et al. Pharmacological treatments for generalised anxiety disorder: a systematic review and network meta-analysis. The Lancet 2019; 393(10173); 768-77.
  5. BMJ Best Practice. Generalised anxiety disorders. https://bestpractice.bmj.com/ (Sist oppdatert: 18. Mars 2023).
  6. Generalised anxiety disorder and panic disorder in adults: management. London: National Institute for Health and Care Excellence (NICE); 2019 (NICE Clinical Guidelines, No. 113.) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK552847/
  7. LexiComp i UpToDate. Pregabalin: Drug information. https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 19. april 2023).
  8. Generoso MB, Trevizol AP et al. Pregabalin for generalized anxiety disorder: an updated systematic review and meta-analysis. Int Clin Psychopharmacol 2017; 32(1): 49-55.
  9. Boschen MJ. A meta-analysis of the efficacy of pregabalin in the treatment of generalized anxiety disorder. Can J Psychiatry 2011; 56(9): 558-66.
  10. Gale CK, Millichamp J. Generalised anxiety disorder in children and adolescents. BMJ Clin Evid 2016; 13; 2016: 1002.
  11. Norsk elektronisk legehåndbok. Angstlidelser hos barn og unge. https://legehandboka.no/ (Sist oppdatert: 05. juni 2020).