Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Bivirkninger av ibutamoren



Fråga: Henvendelse fra lege: Hva er bivirkningsprofilen av MK-677 (ibutamoren)? Har en ung pasient som bruker dette midlet i treningssammenheng.

Sammanfattning: Ibutamoren fører til økt utskillelse av veksthormon og klassifiseres som legemiddel. Produsenten har gjennomført flere kliniske studier på ulike indikasjoner, men har så langt ikke kunnet dokumentere akseptabel nytte-risiko-balanse. Legemidlet er per i dag hverken godkjent av europeiske eller amerikanske legemiddelmyndigheter, og således ulovlig å importere til Norge. Denne type preparat er for øvrig også ansett å være ulovlig dopingmiddel.

Når det gjelder bivirkning nevnes økt risiko for hjertesvikt og diabetes type 2 i enkelte kilder, og vi vil generelt anta at misbruk av ibutamoren potensielt kan gi typiske bivirkninger som er kjent ved misbruk av veksthormonpreparater.

Svar: Ibutamoren i legemiddelsammenheng
Ibutamoren (også kalt MK-677 og LUM-201) er en oralt administrert veksthormonsekretagog 1a (GHSR1a) agonist som stimulerer veksthormonsekresjon ved å binde til ghrelin reseptorer i hjernen (1, 2). Basert på ibutamorens farmakologiske effekter klassifiseres dette som legemiddel, men er fortsatt under utprøvning og per i dag hverken godkjent legemiddel i Norge, Europa for øvrig eller i USA (3, 4). Det er dermed ikke lov å importere legemidlet til Norge. Hensikten med slikt strengt regelverk er å hindre feil bruk og beskytte forbrukere mot falske og ulovlige legemidler (5). Bruk av veksthormonsekretagoger er også forbudt for utøvere til enhver tid i og utenfor idrett/konkurranse ifølge Antidoping Norge (6).

Effekter og bivirkninger av veksthormoner
Veksthormonets dominerende systemiske effekter er å stimulere leverens produksjon av insulin-liknende vekstfaktor type I (IGF-1), som igjen fører til økt proteinsyntese, muskelmasse og beinmasse (7, 8). Samtidig fører veksthormonene til reduksjon i fettvev grunnet økt lipolyse og lipidoksidasjon. Langvarig stimulering av veksthormon kan imidlertid føre til at leveren blir mindre følsom for insulin, som igjen fører til økt blodsukkernivå og kompensatorisk insulinnivå. Veksthormoner bidrar også til fosfat-, vann- og natriumretensjon (7, 8).

Blant rapporterte bivirkninger av eksogent tilført veksthormon er vekstforstyrrelser, væskeopphopning i kroppen, leddsmerter, muskelsmerter, økt svetting, fet hud, hirsutisme (økt kroppsbehåring), økt blodsukker og økt risiko for utvikling av diabetes, hypertensjon, hjerte- og kar-sykdom, visceromegali (økt størrelse av indre organer), akromegali og økt kreftrisiko (spesielt kreft i mage-tarm) (6, 8). Siden ibutamoren øker veksthormonsekresjonen, er det tenkelig at inntak av legemidlet hos personer med normal veksthormonbalanse potensielt kan føre til overnevnte bivirkninger.

Det er likevel verdt å merke seg at ibutamoren virker farmakologisk på hypofysens utskillelse av veksthormoner. Enkelte forfattere antyder at for høye nivåer av veksthormonutskillelse som følge av ibutamorenbruk vil bli kompensatorisk nedregulert, og dermed foreslås det at bivirkningsprofilen til ibutamoren potensielt kan være noe bedre sammenlignet med eksogent tilførte veksthormoner (2). Vi har ikke funnet dokumentasjon som verken bekrefter eller avkrefter dette.

Kliniske studier med ibutamoren
Ved søk på ibutamoren, MK-677 eller LUM-201 på den amerikanske hjemmesiden for kliniske studier, clinicaltrials.gov, ser vi at produsenten har siden 2003 gjort kliniske studier med ibutamoren på ulike indikasjoner, blant annet Alzheimers sykdom, fibromyalgi og sarkopeni etter hoftebrudd (9a-c). Produsenten har også utført kliniske studier for å undersøke om ibutamoren kan endre nivåer av IGF-1 hos pasienter med avansert nyresvikt, kroppssammensetningen hos eldre og kronisk nyresviktpasienter i stadium 4, samt funksjonsevner hos eldre (9d-h). De overnevnte studiene har så langt ikke vist tilfredsstillende grad av balanse mellom effekter og bivirkninger og generell pasientsikkerhet ved bruk av ibutamoren (2).

Vi har også funnet pågående kliniske studier på om ibutamoren har evne til å redusere lipidakkumulering i lever hos pasienter med ikke alkoholisk fettleversykdom (9g), samt studier på farmakokinetikken, farmakodynamikken, effekten, og langtidssikkerheten av ibutamoren hos barn med veksthormonmangel (9h-k). For sistnevnte er veksthormoner angitt å være viktig i lineær vekst hos barn på grunn av direkte og indirekte påvirkninger (via IGF-1) på epifyseskiver i bein. Imidlertid kan for høye nivåer av veksthormoner føre til gigantisme og akromegali (7, 8).

Rapporterte sikkerhetshensyn ved bruk av ibutamoren
Vi har funnet at ibutamoren er oppført på FDAs liste for råvarer under vurdering for klinisk bruk (503B bulk list) (10). Ibutamoren er her blant annet beskrevet å kunne utgjøre en signifikant sikkerhetsrisiko på grunn av potensialet for kongestiv hjertesvikt hos enkelte pasienter. FDA henviser til en randomisert, placebokontrollert studie hvor ibutamoren ble undersøkt i behandling av pasienter med hoftebrudd, hvor studien ble terminert tidligere på grunn av potensielt signal om at ibutamoren kunne gi kongestiv hjertesvikt (10, 11).

Ved søk i den internasjonale databasen PubMed, har vi funnet om lag 100 publikasjoner der ibutamoren er nevnt. Vi har funnet én oversiktsartikkel som rapporterer om sikkerhetsaspekter ved bruk av ibutamoren (2, vedlagt). Artikkelen angir at tilgjengelig data viser at ibutamoren øker veksthormonutskillelsen og gir økte nivåer av IGF-1. Økning av IGF-1 etter bruk av ibutamoren er forbundet med lavere insulinsensitivitet som igjen kan gi økt blodglukose, som er vist i flere kliniske studier. Økningen av blodglukosekonsentrasjonen opp mot 27 % etter bruk av 25 mg ibutamoren daglig i to uker har blitt rapportert. Forfattergruppen bemerker også at det mangler sikkerhetsdata på eventuelle risiko for utvikling av maligniteter og generelt på mortalitet (2).

Referenser:
  1. Bright GM, Thorner MO. A GH secretagogue receptor agonist (LUM-201) elicits greater GH responses than standard GH secretagogues in subjects of a pediatric GH deficiency trial. Horm Res Paediatr 2022; 95(1): 76-81.
  2. Sigalos JT, Pastuszak AW. The safety and efficacy of growth hormone secretagogues. Sex Med Rev 2018; 6(1): 45–53.
  3. Statens legemiddelverk. Er produktet mitt et legemiddel? (Sist oppdatert: 6. juli 2020).
  4. Statens legemiddelverk. Legemiddelsøk (Søk: 5. april 2023).
  5. Statens legemiddelverk. Import av legemidler til personlig bruk ved forsendelse (Sist oppdatert: 27. oktober 2022).
  6. Antidoping Norge. S2. Peptidhormoner, vekstfaktorer, relaterte stoffer og mimetika. https://www.antidoping.no/medisinsk/dopinglisten (Lest 5. april 2023).
  7. Store medisinske leksikon. Veksthormon. https://sml.snl.no/ (Sist oppdatert: 29. april 2020).
  8. Melmed S. Physiology of growth hormone. Version 17.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 25. juni 2021).
  9. ClinicalTrials.gov Studienr.: a) NCT00074529, b) NCT 00116129, c) NCT00128115, d) NCT00395291, e) NCT00474279, f) NCT01343641, g) NCT05364684, h) NCT04806854, i) NCT05796440, j) NCT05250063, k) NCT04614337. Lest: 5. april 2023.
  10. Federal Drugs Association. Safety risks associated with certain bulk drug substances nominated for use in compounding. https://www.fda.gov/drugs/human-drug-compounding/safety-risks-associated-certain-bulk-drug-substances-nominated-use-compounding (Publisert: 29. desember 2022).
  11. Adunsky A, Chandler J et al. MK-0677 (ibutamoren mesylate) for the treatment of patients recovering from hip fracture: a multicenter, randomized, placebo-controlled phase IIb study. Arch Gerontol Geriatr 2011; 53(2): 183-9.