Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


GLP-1-analog for vektreduksjon hos pasient med diabetes mellitus type 1.



Fråga: Henvendelse fra fastlege: Jeg har en pasient med diabetes mellitus type 1 som bruker insulinpumpe og har kontinuerlig insulinmåling. Pasienten har fedme og ønsker Wegovy (semaglutid) for vektreduksjon. Hva er erfaringsgrunnlaget ved bruk av GLP-1-analoger hos pasienter med diabetes mellitus type 1?

Sammanfattning: Vi finner svært begrenset dokumentert erfaring med off-label-behandling med semaglutid til pasienter med diabetes mellitus type 1. Preparatomtalen og oppslagsverk fraråder derfor bruk av preparatet i denne pasientgruppen. Det finnes noen relativt små kliniske studier for liraglutid gitt for glykemisk kontroll for pasienter med diabetes mellitus type 1, da koadministrert sammen med insulin. Resultatene viser signifikant vektreduksjon, men en ikke ubetydelig bekymring knyttet til hypoglykemi og hyperglykemi med ketose. Endokrinolog bør konfereres før eventuell off-label-behandling med GLP-1-analog til pasient med diabetes mellitus type 1.

Svar: Semaglutid er en glukagon-lignende peptid (GLP)-1-analog med effekt på blant annet appetitt og blodsukker (1,2). I Norge er semaglutid markedsført som preparatene Ozempic og Rybelsus til behandling av diabetes mellitus type 2 og som Wegovy for vektreduksjon hos pasienter med fedme eller overvekt med komorbiditet (for eksempel diabetes mellitus type 2).

Liraglutid er en GLP-1-analog med kortere halveringstid enn semaglutid (daglig versus ukentlig administrering). Liraglutid kom på markedet noen år før semaglutid og det generelle erfaringsgrunnlaget er større. Vi har derfor inkludert dokumentasjon også for liraglutid. Liraglutid er markedsført som preparatene Victoza, som er godkjent for behandling av diabetes mellitus type 2, og Saxenda, for behandling av fedme eller overvekt med komorbiditet (3,4).

Vi gjør for ordens skyld oppmerksom på at dosering av GLP-1-analoger for behandling av diabetes mellitus type 2 er lavere enn ved behandling av fedme eller overvekt (henholdsvis 2,0 mg versus 2,4 mg for semaglutid, og 1,8 mg versus 3,0 mg for liraglutid) (1-4).

Semaglutid
Preparatomtalen til Wegovy oppgir at semaglutid ikke er undersøkt for behandling av overvekt hos pasienter med diabetes mellitus type 1 og bruk hos disse pasientene kan derfor ikke anbefales (1). I preparatomtalen til Ozempic spesifiseres det at preparatet ikke skal brukes for behandling av diabetes mellitus type 1. Videre er det rapportert utvikling av diabetisk ketoacidose hos insulinavhengige pasienter etter rask seponering eller dosereduksjon av insulin når behandling med GLP-1-reseptoragonist ble startet (2). Ved behandling av diabetes mellitus type 2 rådes det til varsomhet ved kombinasjon med insulin grunnet økt risiko for hypoglykemi, noe det ikke er grunn til å tro at ikke også gjelder for diabetes mellitus type 1 (1,2).

I store oppslagsverk som Micromedex og Lexicomp finner vi tilsvarende advarsler om bruk av semaglutid ved diabetes mellitus type 1 (5,6). Vi har imidlertid ved søk i PubMed ikke funnet kliniske studier av semaglutid for behandling av diabetes mellitus type 1 og heller ikke for behandling av overvekt hos pasienter med diabetes mellitus type 1. Vi har imidlertid funnet én fersk «real-world»-studie som omhandler langtidsvirkende GLP-1-analoger som adjuvans til insulin for pasienter med diabetes mellitus type 1, publisert i 2023. Dette var en retrospektiv studie (N=54) av pasientjournaler ved et amerikansk sykehus og inkluderte data fra pasienter som brukte en GLP-1-analog i gjennomsnittlig 2 år. Majoriteten av pasientene som ble behandlet med en GLP-1-analog fikk semaglutid (Ozempic). Resultatene viste signifikant vektreduksjon på ca. 3 kg etter oppstart med behandling, og ingen økt risiko for verken hypoglykemi eller hyperglykemi, sammenlignet med før oppstart. Studien har imidlertid en rekke svakheter, som mangel på kontrollgruppe og standardisert oppfølging med glukosemålinger. Det er heller ikke oppgitt hvilke doser pasientene fikk (7).

Liraglutid
I preparatomtalen til Victoza angis det at preparatet ikke skal brukes ved diabetes mellitus type 1 eller til behandling av diabetisk ketoacidose (3). I preparatomtalen til Saxenda angis det at preparatet ikke skal brukes som erstatning for insulin hos pasienter med diabetes mellitus, og at diabetisk ketoacidose har vært rapportert hos insulinavhengige pasienter (4). Oppslagsverkene Micromedex og Lexicomp oppgir ikke ytterligere informasjon om bruk for diabetes mellitus type 1 utover det som allerede er oppgitt over (8,9).

I 2021 fikk RELIS to henvendelser om bruk liraglutid for vektreduksjon hos pasienter med diabetes mellitus type 1. Utredningene konkluderte med at det ikke kan anbefales å bruke GLP-1-analoger for vektreduksjon hos pasienter med diabetes mellitus type 1 (10,11). I den ene utredningen vises det til studier av liraglutid for behandling av diabetes mellitus type 1, hvor man finner signifikant vektreduksjon, men også flere tilfeller av hypoglykemi og hyperglykemi med ketose (10). Vi henviser til de originale utredningene for detaljer, og for behandlingsalternativer og kliniske momenter som kan være relevante også i aktuelle henvendelse (10,11).

Vi har ved oppdaterte søk i PubMed funnet noen nyere relevante studier der liraglutid er gitt som adjuvans sammen med insulin for behandling av diabetes mellitus type 1. Bruk av liraglutid var signifikant assosiert med vektreduksjon i en metaanalyse fra 2021 av syv randomiserte kontrollerte studier (RCT) av liraglutid og insulin versus bare insulin hos pasienter med diabetes mellitus type 1. Effekten var doserelatert og ved maksdose på 1,8 mg var gjennomsnittlig vektreduksjon -4,85 kg (95 % konfidensintervall: -5,29, -4,41) (12). Blant de inkluderte studiene finner vi to store RCTer fra 2016 som utgjør den overveiende majoriteten av de inkluderte pasientene: ADJUNCT 1 og ADJUNCT 2, støttet av legemiddelselskapet NovoNordisk. Det ble konkludert at liraglutid gir gunstig vektreduksjon og moderat reduksjon i HbA1c, men at gevinsten oppveies av økt risiko for hypoglykemi og hyperglykemi med ketose. Resultatene antyder også at risikoen er høyere ved høyere doser (13,14). Forfatterne av metaanalysen oppgir at ingen av RCTene hadde vektreduksjon som primært endepunkt, og at det fortsatt er store kunnskapshull når det er kommer til vektreduksjon hos pasienter med diabetes mellitus type 1 med overvekt som primære indikasjon (12).

Vi har funnet to små industristøttede RCTer der liraglutid er gitt som adjuvans til insulin for glykemisk kontroll, men som skiller seg ut da intervensjonen foregår i en subpopulasjon av pasienter komorbid overvekt/fedme óg diabetes mellitus type 1. I den ene RCTen (N=84) fant forfatterne ingen signifikant reduksjon i HbA1c, men signifikant reduksjon i total fettmasse i liraglutid-gruppen sammenlignet med i placebo-gruppen. Det var ingen økt risiko for hypoglykemi og signifikant redusert risiko for hyperglykemi i liraglutid-gruppen (15). En annen RCT (N=44) med lignende design, viste signifikant reduksjon i HbA1c og vekt, og ingen økt risiko for hypoglykemi i liraglutid-gruppen sammenlignet med placebo-gruppen. Forfatterne av denne studien påpekte at dette skiller seg fra de opprinnelige ADJUNCT-studiene (N= ca. 600), der hypoglykemi og hyperglykemi med ketose var overrepresentert i liraglutid-gruppen. Forfatterne oppga at lavere statistisk styrke og et mindre intensivt behandling- og oppfølgingsregime i deres RCT enn i ADJUNCT-studiene kan være mulige årsaker til de ulike funnene (16).

Vi har funnet en fersk «real-world»-studie publisert i 2023 der liraglutid eller SGLT2-hemmer ble gitt som adjuvans til insulin ved diabetes mellitus type 1. Dette var en retrospektiv studie hvor data ble hentet ut fra pasientjournal ved et stort amerikansk universitetssykehus (N=104). I alt ble 74 pasienter behandlet med en GLP-1-analog (hyppigst liraglutid, ingen fikk semaglutid). Vektreduksjon var årsak til oppstart av behandling for omtrent 70 % av pasientene. Bruk av GLP-1-analog var assosiert med signifikant vektttap og moderat reduksjon i HbA1c. Risikoen for diabetisk ketoacidose var lav (1,6 tilfeller per 100 pasientår), men likevel numerisk høyere enn i ADJUNCT 1-studien (0,9 tilfeller per 100 pasientår). Studien inkluderte ikke en kontrollgruppe og dens observasjonelle karakter gjør det vanskelig å trekke noen sikre konklusjoner. Det var heller ikke oppgitt hvilke doser pasientene fikk (17).

Refusjon og off-label
Det er svært begreset dokumentert erfaring med bruk av semaglutid hos pasienter med diabetes mellitus type 1 og vi kan derfor ikke anbefale dette. Det finnes noe mer erfaring med liraglutid gitt som behandling for glykemisk kontroll ved diabetes mellitus type 1. Vi bemerker for ordens skyld at selv om det advares mot bruk ved diabetes mellitus type 1, er ikke tilstanden oppgitt som en kontraindikasjon ved bruk av noen av de overnevnte preparatene (1-4).

Det må gjøres en grundig nytte-risiko-vurdering av situasjonen. Dersom en GLP-1-analog forskrives, vil vi anbefale liraglutid foran semaglutid grunnet mer erfaring og kortere halveringstid enn semaglutid. Vi vil også anbefale å ikke overskride 1,8 mg, som er den høyeste dosen som er gitt i kliniske studier av diabetes mellitus type 1. Dette vil imidlertid være off-label-behandling, som medfører at forskriver påtar seg større ansvar overfor pasienten med hensyn til sikkerhet. I så tilfelle vil vi anbefale å konferere med endokrinolog forut oppstart av behandlingen og ha tett klinisk oppfølging underveis. Vi minner også om at pasienten ikke vil få refusjonsrett ved forskriving av en GLP-1-analog og vil måtte betale for behandlingen selv.

Referenser:
  1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Wegovy. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 9. juni 2023).
  2. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Ozempic. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 3. mai 2023).
  3. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Victoza. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 11. februar 2021).
  4. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Saxenda. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 29. juni 2022).
  5. Lexicomp in UpToDate. Semaglutide: Drug information. https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 12. juni 2023).
  6. Micromedex® 2.0 (online). Semaglutide (Drugdex System). https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 24. mai 2023).
  7. Mohandas D, Calma J et al. Evaluating the Efficacy and Safety of Long-Acting GLP-1 Receptor Agonists in T1DM Patients. Endocrines 2023; 4(1): 93-101.
  8. Micromedex® 2.0 (online). Liraglutide (Drugdex System). https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 2. mai 2023).
  9. Lexicomp in UpToDate. Liraglutide: Drug information. https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 15. juni 2023).
  10. RELIS database 2021; spm.nr. 14228, RELIS Sør-Øst. (www.relis.no)
  11. RELIS database 2021; spm.nr. 6616, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no)
  12. Tandon S, Ayis S et al. The impact of pharmacological and lifestyle interventions on body weight in people with type 1 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Diabetes Obes Metab 2021; 23: 350-62.
  13. Mathieu C, Zinman B et al. Efficacy and safety of liraglutide added to insulin treatment in type 1 diabetes: the ADJUNCT ONE treat-to-target randomized trial. Diabetes Care 2016; 39(10): 1702-10.
  14. Ahrén B, Hirsch IB et al. Efficacy and safety of liraglutide added to capped insulin treatment in subjects with type 1 diabetes: the ADJUNCT TWO randomized trial. Diabetes Care 2016; 39(10): 1693-1701.
  15. Ghanim H, Batra M et al. Liraglutide treatment in overweight and obese patients with type 1 diabetes: A 26-week randomized controlled trial; mechanisms of weight loss. Diabetes Obes Metab 2020; 22(10): 1742-52.
  16. Dejgaard TF, Schmidt S et al. Liraglutide reduces hyperglycaemia and body weight in overweight, dysregulated insulin-pump-treated patients with type 1 diabetes: The Lira Pump trial-a randomized, double-blinded, placebo-controlled trial. Diabetes Obes Metab 2020; 22(4): 492-500.
  17. Edwards K, Li X et al. Clinical and safety outcomes with GLP-1 receptor agonists and SGLT2 inhibitors in type 1 diabetes: a real-world study. J Clin Endocrinol Metab 2023; 108(4): 920-30.