Doseringsintervall ved metoprolol vanlige tabletter
Fråga: Henvendelse fra sykehusfarmasøyt. Metoprolol vanlige tabletter doseres ofte tre til fire ganger daglig. Likevel anbefales det ifølge UpToDate å dosere to ganger daglig ved blant annet indikasjonene angina, atrieflimmer og hypertensjon. Med så kort halveringstid (ca. 3,5 timer), vil ikke rasjonale være å dosere flere ganger daglig? Hva er årsaken til at dosering to ganger daglig kan brukes, når halveringstiden skulle tilsi at det bør doseres oftere?
Sammanfattning: Anbefalt dosering av metoprolol vanlige tabletter er to til tre ganger daglig, avhengig av indikasjon. Dette synes å være et kompromiss mellom å oppnå adekvat effekt og den praktiske gjennomførbarheten av behandlingen. Dersom det er behov for mindre fluktuasjon i plasmakonsentrasjon og effekt, bør man dosere hyppigere, men depotformulering vil jo da være bedre egnet.
Svar: Metoprolol er en beta-1-selektiv reseptorantagonist med halveringstid på 3–4 timer, med noe variasjon grunnet CYP2D6-polymorfismer. Blant godkjente indikasjoner finner vi flere hjerte-kar-lidelser (hypertensjon, angina pectoris, arytmier, hjertesvikt), symptomatisk tyreotoksikose og migreneprofylakse. Metoprolol er markedsført i Norge som depotformulering og til intravenøs injeksjon, men vanlige tabletter kan forskrives på godkjenningsfritak (1). Statens legemiddelverk har for øvrig uttalt at det sjelden er grunn til å bruke vanlige tabletter med metoprolol, da de fleste har best nytte av depottabletter (2).
Effekt og dosering Metoprolols terapeutiske effekter medieres primært via dets beta-1-selektive reseptorantagonisme. Dette gir blant annet redusert hjertefrekvens, redusert kontraktilitet i myokard, og redusert ledningshastighet via SA- og AV-knuten. Forskning viser et lineært forhold mellom plasmakonsentrasjon og reduksjon i treningsindusert hjertefrekvens, men effekten avtar og når et platånivå som korrelerer med avtakende beta-1-selektiv reseptorantagonisme (3).
Ved peroral administrering er døgndosen ved depottabletter og vanlige tabletter lik. I følge Norsk Legemiddelhåndbok er det vanligvis tilstrekkelig å dosere én gang i døgnet ved depottabletter, og tre ganger i døgnet ved bruk av vanlige tabletter (1). I Lexicomp i UpToDate er anbefalt dosering av metoprolol vanlige tabletter to ganger i døgnet for alle indikasjoner, foruten tyreotoksikose, hvor det anbefales dosering to til tre ganger i døgnet (4). I følge oppslagsverket Medicines Complete/AFSH Drug Information bør metoprolol vanlige tabletter gis tre til fire ganger i døgnet dersom man ønsker lik effekt på hjertefrekvens som ved bruk av metoprolol depot én gang daglig (ved doser i området 200-400 mg). Tilsvarende for antihypertensiv effekt anbefales det dosering to til fire ganger daglig med vanlige tabletter for å oppnå sammenlignbare resultater som ved metoprolol depot én gang daglig (i området 100-400 mg) (3).
Farmakokinetiske og farmakodynamiske studier Vi har funnet noen små randomiserte kontrollerte studier (RCT) som har sammenlignet plasmakonsentrasjon og klinisk effekt, målt som reduksjon i treningsindusert hjertefrekvens, ved bruk av metoprolol depot versus ulike doseringsregimer med metoprolol vanlige tabletter.
I en RCT fra 1988 ga Sandberg og medforfattere 12 unge, friske menn ett av tre 5-dagers doseregimer: 100 mg x 1 metoprolol depot, 100 mg x 1 metoprolol vanlige tabletter, eller 50 mg x 2 metoprolol vanlige tabletter. Studien hadde et crossover-design, som betyr at alle de tre regimene ble testet ut på alle deltakerne med fem dagers medikamentfri periode mellom hver runde. Resultatene viste at 100 mg vanlige tabletter ga høyest Cmax (maksimumskonsentrasjon) og lavest Cmin (minimumskonsentrasjon), mens 100 mg depot hadde lavest Cmax og høyest Cmin. Ved bruk av 100 mg depot var det jevnere reduksjon i hjertefrekvens over hele døgnet enn ved begge regimene med vanlige tabletter, som har sammenheng med en jevnere plasmakonsentrasjon. To timer etter administrering hadde begge regimene med vanlige tabletter større reduksjon i hjertefrekvens enn ved depotregimet. Det var størst variasjon innad i doseringsintervallet for 100 mg x 1 vanlige tabletter. Effekt på hjertefrekvens målt 24 timer etter administrering var statistisk signifikant større for 100 mg depot enn for 100 mg vanlige tabletter, men sammenlignbar med 50 mg x 2 vanlige tabletter (5).
Lücker og medforfattere publiserte i 1990 funnene fra totalt fire crossover-RCTer med identisk design, hvor målet var å sammenligne metoprolol depot og vanlige tabletter med like døgndoser på henholdsvis 100, 200, 300 og 400 mg. Alle RCTene inkluderte 18 unge, friske menn. I de fire RCTene ble det administrert enten 100, 200, 300 eller 400 mg metoprolol depot én gang daglig, eller 100 mg metoprolol vanlige tabletter administrert henholdsvis én, to, tre eller fire ganger daglig. Deltakerne ble behandlet i syv dager for hvert doseregime med syv dagers medikamentfri periode mellom hver runde. Alle doseregimene produserte statistisk signifikant betablokkade i løpet av doseringsintervallet sammenlignet med placebo, med unntak av mot slutten av doseringsintervallet for 100 mg x 1 vanlige tabletter, der effekten avtok de seks siste timene i 24-timers-intervallet. I alle de fire RCTene fant man større fluktuasjoner i plasmakonsentrasjon for vanlige tabletter enn for depotformuleringen, med avtakende fluktuasjon med økende doseringshyppighet. Ved testing fant man dog ingen statistisk signifikant forskjell i effektvarighet eller maksimal effekt på hjertefrekvens mellom henholdsvis depotformulering og vanlige tabletter gitt enten to, tre eller fire ganger i døgnet. Forfatterne oppga av valg av effektmål, treningsindusert økning i hjertefrekvens, ble valgt som et surrogatmål for ønsket effekt på blodtrykk og på myokard (6).
Vi bemerker at RCTene over ikke direkte har sammenlignet ulike doseringsregimer av vanlige tabletter, men sammenlignet med depotregimet og med placebo. Det kan likevel på bakgrunn av disse studiene antas at vanlige tabletter fordelt på to daglige administreringer gir tilfredsstillende betablokkade på nivå med depotformulering. Imidlertid, dersom det er behov for mindre variasjon og jevnere effekt av betablokkaden, vil naturligvis hyppigere dosering trolig være et bedre alternativ. Det er også grunn til å anta at jo lavere døgndose, jo hyppigere bør det administreres, spesielt dersom det er viktig å ikke miste betablokkerende effekter mot slutten av doseringsintervallet. Alternativt kan det anbefales å skifte til depotformulering.
En svært viktig faktor for valg av doseregime er etterlevelse av behandling, eller rettere sagt, mangel på etterlevelse. Dersom dosering to ganger daglig gir adekvat effekt kan dette være grunnen til at dette regimet foretrekkes foran tre eller fire daglige doser, da sistnevnte vil øke sjansen for manglende etterlevelse. Det er generelt grunn til å anta at bruk av depotformulering med dosering bare én gang daglig vil gi best etterlevelse.
Referenser:- Norsk legemiddelhåndbok L8.2.2.6 Metoprolol. http://legemiddelhandboka.no/ (Sist oppdatert 1. oktober 2022).
- Statens legemiddelverk. Tablett eller depottablett? https://legemiddelverket.no/bivirkninger-og-sikkerhet/rad-til-helsepersonell/tablett-eller-depottablett (Publisert: 22. juni 2016).
- Snow EK, editor. Metoprolol Succinate, Metoprolol Tartrate. The AHFS Drug Information (online). https://www.medicinescomplete.com/ (Sist oppdatert 13. juni 2023).
- Lexicomp in UpToDate. Metoprolol: Drug information. https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 16. juni 2023).
- Sandberg A, Blomqvist I et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of a new controlled-release formulation of metoprolol: a comparison with conventional tablets. Eur J Clin Pharmacol 1988; 33(suppl): S9-14.
- Lücker P, Moore G et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic comparison of metoprolol CR/ZOK once daily with conventional tablets once daily and in divided doses. J Clin Pharmacol 1990; 30: S19-27.