Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Kløe og utslett etter bytte til Bevacomb – kan det skyldes hjelpestoffene?



Fråga: Henvendelse fra sykehuslege: Pasient i slutten av 70-årene har de siste 7-8 år hatt kløende utslett i hovedsak nakke, armer og bein. Det siste halvåret med forverring etter bytte av blodtrykksmedisin fra Exforge HCT eller Amlodipine/Valsartan/Hydrochlorothiazide Mylan til Bevacomb (amlodipin/valsartan). Det har etter dette byttet tilkommet et småprikkete kløende utslett og kløende noduli på flanker, underarmer og lår. Histologi er forenelig med eksem, hvor kløe og utslett er verst på trykkutsatte områder som bakside av lår og nates. Kan hjelpestoffer i Bevacomb ha utløst pasientens hudreaksjoner?

Sammanfattning: Det er vanskelig å gi noen klar vurdering av hvilke stoffer som kan være årsak til pasientens hudreaksjoner. Kløe og utslett er rapportert for alle virkestoffene som inngår i de nevnte preparater, og for noen av hjelpestoffene. Vi vil derfor anbefale allergologisk utredning både med tanke på virkestoff og hjelpestoffer.

- Fordi det synes å være sterkest tidsmessig sammenheng mellom oppstart av Bevacomb og tilkommet utslett kan det være hensiktsmessig å starte en allergologisk utredning med Bevacomp og hjelpestoffene som inngår i dette preparatet.

- En allergologisk utredning bør også inkludere eventuelle øvrige legemidler som pasienten bruker per i dag. Allergolog vil trolig kunne gi ytterligere innspill på hvilke stoffer det bør testes for.

- Eventuell bruk av reseptfrie legemidler og kosttilskudd/naturmidler bør kartlegges, samt om de vedvarende plagene kan skyldes andre eksponeringer enn legemidlene.

Svar: Preparatomtaler
Exforge HCT og Amlodipine/Valsartan/Hydrochlorothiazide Mylan (AVH Mylan) inneholder begge de tre virkestoffene amlodipin, valsartan og hydroklortiazid. De inneholder også de samme hjelpestoffene; mikrokrystallinsk cellulose, krysspovidon type A, vannfri kolloidal silika, magnesiumstearat, hypromellose, makrogol 4000, talkum og gult jernoksid (E172). Nærmere angivelse av hjelpestoffmengde er ikke spesifisert i preparatomtalene (SPC) (1a, b).

Bevacomb inneholder to virkestoffer (amlodipin og valsartan), mens hjelpestoffene stort sett er de samme som for Exforge HCT og AVH Mylan. Vi forventer ikke at forskjellene i mengdeforhold blant hjelpestoffene skal gi utslag på den farmakologiske effekten eller bivirkninger. Det som avviker er at Bevacomb inneholder povidon K-29/32 og krysskarmellosenatrium istedenfor henholdsvis krysspovidon type A og kolloidal vannfri silika. Bevacomb med styrke på 10/160 mg amlodipin/valsartan inneholder ikke gult jernoksid (E172), men det gjør den lavere styrken på 5 mg/160 mg (1c).

Kort om forskjellene i hjelpestoffer
Povidon versus krysspovidon
Bevacomb inneholder som nevnt povidon, mens Exforge HCT og AVH Mylan inneholder krysspovidon (1). Både povidon og krysspovidon inneholder polymeren 1-etenylpyrrolidin-2-on, men polymereren er enten bundet lineært (povidon) eller krysset (krysspovidon) (2). RELIS har i en relativ ny utredning fra 2019 skrevet at det foreligger flere rapporter om allergiske reaksjoner og anafylaksi relatert til povidon (3). Blant hudreaksjoner som har vært mistenkt utløst av povidon er generalisert urtikaria og erymatøst papuløst vesikulært utslett nevnt (4, 5). Reaksjonene oppstod relativt hurtig etter inntak, som regel innen 20 minutter (4). I flere tilfeller har man bekreftet reaksjonen ved bruk av prikktest med povidon, og i noen tilfeller er det påvist spesifikke IgE-antistoffer mot povidon. Vi har ikke funnet informasjon om risiko for kryssallergi mellom povidon og krysspovidon, men ut fra strukturlikhet kan dette etter vår vurdering ikke utelukkes (3, 4). Referanse 4 gir mer informasjon om povidonallergi (vedlagt).

Krysskarmellose
Bevacomb inneholder krysskarmellose som Exforge HCT og AVH Mylan ikke inneholder (1). Tilfeller med forsinket hypersensitivitet med eksematøst eller makulopapulært utslett og generalisert urtikaria har vært rapportert med produkter som inneholder karboksymetylcellulose, også kalt karmellose eller krysskarmellose (3, 6).

Gult jernoksid (E172)
Kun den laveste styrken av Bevacomb inneholder gult jernoksid. Vi har ikke funnet at kløe og utslett er rapportert som kjent bivirkning av gult jernoksid, men vi kan ikke utelukke muligheten helt (7). I dette tilfellet anser vi gult jernoksid som en mulig årsak til pasientens hudreaksjoner som lav da både Exforge HCT og AVH Mylan inneholder dette fargestoffet.

Kan vi helt utelukke virkestoffene?
Siden det synes som om pasienten har hatt kløe og utslett før bytte til Bevacomb kan man ikke utelukke at hudreaksjonene kan være bivirkninger forårsaket av virkestoffene. Kløe, eksantem, utslett, urtikaria og andre former for utslett er angitte som mulige bivirkninger av amlodipin, valsartan og hydroklortiazid med ukjente frekvenser basert på hvilken kilde man bruker (1, 8-10).

Generelt om legemiddelindusert hudkløe
En rekke legemidler kan gi kløe som bivirkning, enten i sammenheng eller sekundært til for eksempel en allergisk reaksjon, utslett eller kolestase, eller som isolert kløe. Kløen kan også skyldes legemiddelindusert hudtørrhet eller fototoksisitet. I noen tilfeller kan hudkløen skyldes deponering av legemiddel/metabolitter i huden, direkte histaminfrigjøring eller nevrologiske endringer (11, vedlagt).

Legemiddelindusert kløe kan enten være akutt med varighet i noen dager, eller kronisk med over 6 ukers varighet. Hudkløen kan videre være lokalisert eller generalisert, og oppstå kort eller noe lengre tid etter oppstart av et legemiddel, avhengig av patomekanismen. Hudkløen kan gå raskt tilbake etter seponering av aktuelt legemiddel, eller vedvare i flere måneder til år etter seponering. Spesielt ved kronisk hudkløe kan det ta lang tid før bedring (11).

I dette tilfellet har hudkløen vedvart i lang tid. Hvis det mistenkes at pasienten har legemiddelindusert kronisk hudkløe, bør det mistenkte legemidlet seponeres i minst 6 uker for å kunne vurdere en eventuell årsakssammenheng. Det bør også kartlegges om pasienten bruker eventuelle reseptfrie legemidler og naturmidler, da for eksempel NSAIDs er kjent for å kunne gi kløe med en estimert insidens i noen kilder på opptil 1-7 % (11).

Referenser:
  1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) a) Exforge HCT (Sist oppdatert: 15. desember 2022), b) Amlodipine/Valsartan/Hydrochlorothiazide Mylan (Sist oppdatert: 17. august 2022), c) Bevacomb (Sist oppdatert: 18. januar 2023). https://www.legemiddelsok.no/.
  2. Brayfield A, editor. Martindale: The complete drug reference (online). Povidone. In: Micromedex® 2.0. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 11. november 2011).
  3. RELIS database 2019; spm.nr. 5756, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no)
  4. Ekman E, Werström V et al. Povidonöverkänslighet - extremt ovanlig eller underskattad? Läkartidningen 2007; 104(17): 1318-9.
  5. Ancona A, de la Torre RS et al. Allergic contact dermatitis from povidone-iodine. Contact Dermatitis 1985; 13(2): 66-8.
  6. Brayfield A, editor. Martindale: The complete drug reference (online). Carmellose. In: Micromedex® 2.0. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 11. november 2011).
  7. Pharmaceutical Excipients (online). Iron oxides. In: Medicines Complete. https://www.medicinescomplete.com/ (Sist oppdatert: 22. mai 2023).
  8. Lexicomp in UpToDate. Amlodipine: drug information. https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 11. januar 2021).
  9. Lexicomp in UpToDate. Valsartan: drug information. https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 11. januar 2021).
  10. Lexicomp in UpToDate. Hydrochlorothiazide: drug information. https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 11. januar 2021).
  11. RELIS database 2015; spm.nr. 4074, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no)