Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Risiko for fosterskader ved paternal bruk av metotreksat



Fråga: Henvendelse fra lege: Hva er oppdatert anbefaling vedrørende fars bruk av metotreksat opp mot planlegging av graviditet? Far bruker per nå 17,5 mg metotreksat ukentlig (inntas peroralt) og det er ønske om ny graviditet. Tidligere har vi anbefalt midlertidig seponering på tre måneder. Er dette fortsatt gjengs anbefaling?

Sammanfattning: Dokumentasjonsgrunnlaget er fortsatt begrenset, men det er ikke holdepunkter for at paternal bruk av lavdose metotreksat øker risiko for fosterskader. Nyere studier tyder heller ikke på nevneverdig påvirkning av fertilitet som følge av metotreksatbruk hos menn med inflammatorisk sykdom. De fleste norske og internasjonale kilder er tydelige på at det må gjøres en individuell nytte-risikovurdering av hvorvidt det er tilrådelig å seponere metotreksat hos menn som planlegger farskap. Det er med andre ord ingen klare anbefalinger om at menn som bruker metotreksat bør seponere behandlingen tre måneder før konsepsjon, og risikoen for fosterskader ved pågående bruk anses generelt å være lav.

I det aktuelle tilfellet vil seponering av metotreksat etter vår vurdering ikke være å anbefale dersom det er risiko for vesentlig forverring av fars sykdom. Menn som bruker metotreksat bør informeres om potensiell reversibel innvirkning på fertilitet.

Svar: Risiko for fosterskader Med bakgrunn i metotreksats effekt på DNA-replikasjon har det vært stilt spørsmål om bruk hos menn kan ha gentoksisk effekt på sædceller og påvirke avkommet dersom befruktning skjer enten under pågående bruk eller innen én sædcellesyklus (rundt 74 dager) etter seponering. Dette er foreløpig kun teoretiske betraktninger, og et begrenset datagrunnlag (rundt 400 menn) tyder ikke på at paternal bruk av metotreksat øker risiko for fosterskader, spontanabort eller prematur fødsel (1). På grunn av det begrensede datagrunnlaget kan man likevel ikke utelukke negative effekter på fosteret i sjeldne tilfeller.

Preparatomtalen oppgir at begrenset klinisk dokumentasjon ikke tyder på økt risiko for misdannelser eller spontanabort ved bruk av lave doser metotreksat (mindre enn 30 mg/uke) hos far, men at det for høyere doser ikke finnes tilstrekkelige data til å anslå risiko. Som en forholdsregel anbefales det at seksuelt aktive mannlige pasienter eller deres kvinnelige partnere bruker sikker prevensjon under behandlingen av den mannlige pasienten og i minst tre måneder etter at bruken av metotreksat er avsluttet (2).

Fertilitet
Flere kilder nevner at metotreksat muligens kan nedsette mannlig fertilitet gjennom påvirkning av sædcelleproduksjon. Blant annet oppgir Nasjonal kompetansetjeneste for svangerskap og revmatiske sykdommer (NKSR) at metotreksat påvirker sædcelleproduksjonen i form av redusert antall og endrede egenskaper, men at dette normaliseres etter seponering (3). Påvirkning av sædcelleproduksjon er trolig mest aktuelt ved høydosebehandling, da metotreksat virker som cellegift i høye doser, og sædproduksjon er en prosess med hyppig celledeling (4).

Nyere studier
Nyere studier tyder ikke på betydelig endring i sædparametre som skulle tilsi påvirkning av fertilitet ved lavdose metotreksatbehandling. Under nevner vi noen aktuelle studier der dette er undersøkt.

I en nylig publisert prospektiv studie som inkluderte 20 menn med immunmediert inflammatorisk sykdom (revmatoid artritt, psoriasis, psoriasisartritt eller spondyloartritt) ble det ikke funnet signifikant forskjell i sædparametre (konsentrasjon, volum, motilitet og morfologi) før og etter metotreksateksponering, eller ved sammenlikning med 25 friske kontroller. Det ble heller ikke funnet endinger i DNA-fragmentering som kunne tilsi skade på sædcellenes DNA. Forfatterne konkluderer med at behandling med metotreksat kan startes eller kontinueres hos menn med immunmediert inflammatorisk sykdom som planlegger farskap (5).

I en studie fra 2022 ble sædprøver fra 14 pasienter som brukte lavdose metotreksat sammenliknet med prøver fra 40 friske menn. Det ble ikke funnet forskjeller mellom eksponerte og ikke-eksponerte menn med hensyn til sædkonsentrasjon, -motilitet, -morfologi eller -DNA-fragmentering. Forfatterne mener resultatene av studien tyder på at det ikke er nødvendig med en tre måneders metotreksatfri periode før konsepsjon (6).

Forfatterne av en systematisk oversiktsartikkel/metaanalyse (også fra 2022) på fertilitet og bruk av legemidler ved inflammatorisk tarmsykdom fant heller ikke negativ effekt av lavdose metotreksat på sædparametre, som sædcelleantall, -motilitet og -morfologi. Vi har ikke tilgang til fulltekstversjonen av artikkelen, og det fremkommer ikke av sammendraget hvor mange menn som totalt var eksponert for metotreksat (7).

Nasjonale og internasjonale anbefalinger
Som følge av en generell føre-var-regel, har det vært anbefalt i flere kilder at menn som bruker metotreksat slutter med legemidlet tre måneder før de gjør partneren gravid (4). Gjeldende praktiske råd heller imidlertid samlet sett mer mot en individuell tilnærming, der det må vurderes om en pause i metotreksatbehandlingen i forkant av svangerskap hos partneren er forsvarlig opp mot fars sykdom. Det kan potensielt gå flere måneder og kanskje år før graviditet oppnås, og det er ofte vanskelig å forutsi hvor lenge mannen da må gå uten metotreksatbehandling. For enkelte kan dermed en slik føre-var-tilnærming potensielt innebære en lang periode uten optimal behandling.

I Norge anbefaler NKSR at det gjøres en individuell vurdering om mannen skal fortsette med metotreksat eller ikke når paret prøver å få barn (3). Også HelseNorge oppgir på sine nettsider at det vil være en individuell vurdering om man skal fortsette som før med metotreksat mens man forsøker å gjøre partner gravid, eller om man bør ta en pause (8).

Internasjonalt er det fremdeles noe sprikende anbefalinger rundt eventuell seponering av metotreksat hos far ved planlegging av svangerskap. Vi trekker frem noen relevante eksempler nedenfor. - Den britiske teratologiinformasjonstjenesten (UKTIS) anbefaler at det gjøres en nytte-risikovurdering i samråd med pasienten rundt fortsatt behandling hos far opp mot eventuell seponering. Eksponering for metotreksat ved konsepsjon er ikke indikasjon for ekstra oppfølging under svangerskapet. Det gis altså ingen klar anbefaling om at metotreksat bør seponeres tre måneder før konsepsjon (1). - American College of Rheumatology oppdaterte sine anbefalinger om paternal immunosuppressiv behandling før konsepsjon i 2020. Det vektlegges generelt at en avgjørelse om å seponere legemidler må veies opp mot innvirkningen dette har på fars sykdomsaktivitet. For metotreksat anbefales det «conditionally» basert på begrenset dokumentasjon at behandlingen kan kontinueres (9). Vi vurderer at det i praksis betyr samme råd som UKTIS gir. - Retningslinjene til British Society for Rheumatology fra 2023 angir at paternal eksponering for lavdose metotreksat (under 25 mg/uke) er kompatibelt med svangerskap hos partneren (10). - American Academy of Dermatology oppgir i sine retningslinjer fra 2020 at det er fornuftig at menn venter tre måneder etter seponering av metotreksat før de prøver å bli far (11).

I tillegg anbefaler, som tidligere nevnt, produsenten at det brukes sikker prevensjon i minst tre måneder etter at bruken av metotreksat er avsluttet (2).

Referenser:
  1. UKtis (UK teratology information service). Methotrexate paternal use. Version 3. https://www.toxbase.org/ (Sist oppdatert: Mai 2020).
  2. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Methotrexate Pfizer. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 22. mai 2023).
  3. Nasjonal kompetansetjeneste for svangerskap og revmatiske sykdommer (NKSR). Veileder i svangerskap og revmatiske sykdommer. https://www.nksr.no/ (Søk: 26. juni 2023).
  4. Havnen GC, Lindland HT. Kan medisiner som menn bruker gi fosterskader? Nor Farmaceut Tidsskr 2018; 7: 17–20.
  5. Perez-Garcia LF, Röder E et al. Is methotrexate safe for men with an immune-mediated inflammatory disease and an active desire to become a father? Results of a prospective cohort study (iFAME-MTX). Ann Rheum Dis 2023; ard-2023-224032.
  6. Grosen A, Bellaguarda E et al. Low-dose methotrexate therapy does not affect semen parameters and sperm DNA. Inflamm Bowel Dis 2022; 28(7): 1012-8.
  7. Gubatan J, Barber GE et al. Paternal medications in bowel disease and male fertility and reproductive outcomes: a systematic review and meta-analysis (abstract). Clin Gastroenterol Hepatol 2022: S1542-3565(22)00675-9.
  8. HelseNorge. Medisinbruk hos menn med revmatisk sykdom som planlegger svangerskap. https://www.helsenorge.no/gravid/svangerskap-og-revmatiske-sykdommer/medisinbruk-hos-menn-med-revmatisk-sykdom-som-planlegger-svangerskap/ (Søk: 28. juni 2023).
  9. Sammaritano LR, Bermas BL et al. 2020 American College of Rheumatology guideline for the management of reproductive health in rheumatic and musculoskeletal diseases. Arthritis Rheumatol 2020; 72(4): 529-56.
  10. Russel MD, Dey M et al. British Society for Rheumatology guideline on prescribing drugs in pregnancy and breastfeeding: immunomodulatory anti-rheumatic drugs and corticosteroids. Rheumatology (Oxford) 2023; 62(4): e48-88.
  11. Menter A, Gelfand JM et al. Joint American Academy of Dermatology–National Psoriasis Foundation guidelines of care for the management of psoriasis with systemic nonbiologic therapies. J Am Acad Dermatol 2020; 82(6): 1445-86.