Bruk av dupilumab eller baricitinib ved historikk på testikkelkreft

Fråga: Henvendelse fra sykehuslege: En pasient med alvorlig atopisk eksem fikk påvist testikkelkreft for om lag fem år siden. Finnes det noe data på om det er trygt å bruke dupilumab (IL-4/IL-13-hemmer) eller JAK-hemmere i slike pasient-tilfeller med kreft i anamnesen med tanke på tilbakefall av malignitet? Planen er å eventuelt starte med dupilumab eller baricitinib.

Sammanfattning: Av de to forespurte legemidlene anser vi med bakgrunn i tilgjengelig dokumentasjon dupilumab som det tryggeste valget. Dokumentasjon er begrenset, men det er så langt ikke vist økt risiko for å utvikle kreft eller for å få tilbakefall av kreft, og det foreligger ingen spesifikke advarsel mot bruk av dupilumab hos pasienter med historikk på kreft. Det er imidlertid noe evidens for en mulig assosiasjon med CTCL, og forskriver bør utelukke at pasienten har CTCL før behandlingen initieres, samt følge opp for eventuell utvikling av CTCL under behandling med dupilumab.

Når det gjelder baricitinib har legemiddelmyndighetene angitt at denne og tilsvarende JAK-hemmere bare bør brukes hos pasienter med historikk på kreft når ingen andre egnede behandlingsalternativer er tilgjengelige. Dokumentasjon for mulig økt kreftrisiko ved bruk av disse legemidlene er etter vår mening foreløpig nokså begrenset, med sterkest evidens ved bruk av tofacitinib hos eldre RA-pasienter med kardiovaskulære risikofaktorer. Det er så langt ikke vist økt kreftrisiko ved bruk av baricitinib mot atopisk dermatitt, men dokumentasjonen er sparsom, og vi vurderer derfor at dupilumab bør foretrekkes fremfor baricitinib.

Svar: Det er generelt utfordrende å undersøke kreftrisiko ved bruk av legemidler som dupilumab og baricitinib. For det første er kreft en sjelden hendelse og det er få krefttilfeller i studiene. Potensiell økt kreftrisiko som følge av underliggende sykdom, som for eksempel revmatoid artritt (RA) som JAK-hemmere også brukes ved, gjør det i tillegg vanskelig å påvise en eventuell årsakssammenheng mellom kreft og legemiddelbruken. Samtidig eller tidligere bruk av andre immunsuppressiva gjør det også vanskelig å trekke sikre konklusjoner om risiko ved bruk av et spesifikt legemiddel. I tillegg er det i mange av studiene kort behandlings- og/eller observasjonstid, og resultatene fra disse studiene sier lite om risikoen for kreftutvikling på sikt. Det er dermed viktig å være oppmerksom på disse faktorene ved tolkning av studier på problemstillingen. Nedenfor følger en gjennomgang av dokumentasjon på kreftrisiko ved de to forespurte legemidlene.

JAK-HEMMERE OG KREFTRISIKO
Janus kinaser (JAK) er en gruppe tyrosinkinaser bestående av JAK1, JAK2, JAK3 og TYK2 som medierer cellulære responser av en rekke cytokiner (blant annet interleukiner) og vekstfaktorer involvert i blant annet inflammasjon og immunfunksjon. JAK-hemmere utnyttes klinisk både innenfor revmatologi, dermatologi, gastroenterologi og onkologi (1). JAK-hemmere er små syntetiske molekyler som tas peroralt. Per i dag er fem JAK-hemmere markedsført i Norge til behandling av inflammatoriske tilstander: baricitinib (Olumiant), tofacitinib (Xeljanz), upadacitinib (Rinvoq), filgotinib (Jyseleca) og abrocitinib (Cibinqo), hvorav baricitinib, upadacitinib og abrocitinib er godkjent for bruk ved atopisk dermatitt (2, 3). Det varierer hvilke undergruppe(r) av JAK-enzymer disse hemmer. JAK-hemmere har vært forholdsvis kort tid på markedet. De to første, tofacitinib og baricitinib, fikk europeisk markedsføringstillatelse i 2017, men tofacitinib ble godkjent i USA noen år tidligere, i 2012 (1). Det foreligger dermed mer sikkerhetsdata for tofacitinib enn med de andre. Begrenset tid på markedet for gruppen som helhet tilsier imidlertid at bivirkningspotensialet ikke er fullstendig kartlagt. Dette gjelder særlig sjeldne langtidseffekter, som utvikling av kreft.

Da JAK-hemmere påvirker cytokiner og andre deler av immunforsvaret som er involvert i overvåkningen mot tumorer har det vært stilt spørsmål ved om disse legemidlene kan gi økt risiko for kreft. Ved flere typer solide svulster er interessant nok JAK-signaleringen oppregulert, noe som trolig er med på å fremme overlevelse og migrering av kreftcellene. I tillegg har flere myeloproliferative sykdommer oppregulerte signalveier knyttet til JAK, og enkelte andre JAK-hemmere, for eksempel ruksolitinib, er godkjent til behandling av myelofibrose (2). Basert på JAKs antatte rolle i tumorprogresjon har det vært spekulert i om JAK-hemmere i fremtiden kan bli aktuelle som behandling også for andre kreftsykdommer, men som det fremkommer nedenfor synes imidlertid sammenhengen mellom JAK-hemmere og kreft å være nokså sammensatt (1).

Risiko for tilbakefall av kreft er ikke spesifikt undersøkt
I flere studier av kreftrisiko ved bruk av JAK-hemmere er det nevnt at enkelte av studiedeltakerne hadde historikk på kreft (4, 5), men så vidt vi kan se er sikkerheten ved bruk av JAK-hemmere hos pasienter med historikk på kreft ikke spesifikt undersøkt (6).

Signal om mulig økt risiko for kreft ved bruk av tofacitinib ved RA
De første meta-analysene av kliniske studier på tofacitinib, baricitinib, upadacitinib og filgotinib viste ingen økning i risiko for kreft (1). I 2021 ble imidlertid resultatene fra en åpen randomisert fase 4-langtids sikkerhetsstudie (ORAL-studien) publisert, der kardiovaskulær risiko samt risiko for kreft ved bruk av tofacitinib ble sammenliknet med TNF-alfa-hemmere hos pasienter med RA. Studien inkluderte 1455 pasienter som fikk tofacitinib 5 mg daglig, 1456 pasienter som fikk tofacitinib 10 mg daglig og 1451 pasienter som fikk en TNF-alfa-hemmer. Pasientene hadde aktiv RA til tross for behandling med metotreksat, var minst 50 år og hadde minst én risikofaktor for kardiovaskulær sykdom. Pasienter med tidligere kreftsykdom var ekskludert, med unntak av non-melanom hudkreft (NMSC). Oppfølgingstid var opptil seks år. Studien viste blant annet at kreft generelt, samt lungekreft og NMSC, forekom hyppigere ved bruk av tofacitinib sammenliknet med TNF-alfa-hemmere. Over en periode på 5,5 år var estimert kumulativ sannsynlighet for kreft (NMSC ekskludert) 6,1 % for tofacitinib og 3,8 % for TNF-alfa-hemmere. Hazards ratio var 1,48, (95 % KI 1,04-2,09). NMSC oppstod hos 2,2 % av pasientene som fikk tofacitinib og hos 1,1 % som fikk TNF-alfa-hemmere (1, 7).

En posthoc-analyse på ORAL-studien viste at den forhøyede kreftrisikoen primært var tilstede i en høyrisikogruppe (pasienter > 65 år og historikk på langtidsrøyking), og at det ikke var noen statistisk forskjell mellom tofacitinib- og TNF-alfa-gruppen for øvrige pasienter (ikke-røykere, <65 år). Det ble også vist at forskjellen i kreftrisiko mellom tofacitinib og TNF-alfa-hemmere først kom til uttrykk etter 18 måneders behandling, noe som kan indikere en tidsavhengig risiko ved bruk av tofacitinib (7).

Legemiddelmyndighetene advarer om bruk ved historikk på kreft
Med bakgrunn i den ovenfor nevnte ORAL-studien advarte både amerikanske legemiddelmyndigheter (FDA) og europeiske legemiddelmyndigheter (EMA) om økt risiko for blant annet alvorlige kardiovaskulære hendelser og kreft ved bruk av tofacitinib. Etter hvert ble advarselen utvidet til også å gjelde flere JAK-hemmere (7), og EMA anga senest i mars 2023 at risikoen anses å være en klasseeffekt og er relevant for alle godkjente indikasjoner av JAK-hemmere ved inflammatoriske og dermatologiske sykdommer. Historikk på kreft er ikke angitt som noen direkte kontraindikasjon for bruk av JAK-hemmere, men EMA angir at disse (baricitinib inkludert) kun bør brukes hvis ingen andre egnede behandlingsalternativer er tilgjengelige hos pasienter som er 65 år eller eldre, er røykere eller tidligere langtidsrøykere eller har andre kardiovaskulære risikofaktorer eller risikofaktorer for malignitet, herunder historikk på malignitet. De respektive preparatomtalene er oppdatert med denne advarselen (3).

Omdiskutert i hvilken grad resultatene fra ORAL-studiene kan ekstrapoleres
Det er i flere fagmiljøer diskutert i hvilken grad resultatene fra ORAL-studien kan ekstrapoleres til andre JAK-hemmere enn tofacitinib, andre indikasjoner enn RA, samt andre populasjoner (yngre pasienter uten kardiovaskulære risikofaktorer) (7, 8). Flere forfattere påpeker at det ikke foreligger noen kjent mekanisme for økt kreftrisiko, at det er forskjell i selektivitet mellom de ulike JAK-hemmerne og at RA-pasienter generelt har økt forekomst av enkelte kreftformer, mens det for eksempel ikke entydig er vist noen økt risiko for kreft hos pasienter med atopisk dermatitt (7, 9).

Ytterligere dokumentasjon
Det er i ettertid av ORAL-studien publisert flere studier på kreftrisiko ved bruk av JAK-hemmere, men resultatene er ikke entydige. I en meta-analyse med 78 kliniske studier (62 randomiserte kontrollerte studier og 16 langtids forlengelsesstudier) av JAK-hemmere ved alle inflammatoriske og dermatologiske indikasjoner var risiko for kreft ikke høyere med JAK-hemmere enn med placebo eller metotreksat. Sammenlignet med TNF-alfa-hemmere var imidlertid JAK-hemmere assosiert med økt risiko for kreft. ORAL-studien bidro sterkt til dette funnet, og når denne ble ekskludert var det ikke lenger noen statistisk signifikant forskjell mellom JAK-hemmere og TNF-alfa-hemmere. En mulig forklaring på økt kreftrisiko sammenlignet med TNF-alfa-hemmere og ikke med placebo, kan være at JAK-hemmerne faktisk ikke gir noen risikoøkning, men at TNF-alfa-hemmerne gir redusert risiko, for eksempel gjennom å dempe den underliggende inflammasjonen. Dette gjenstår å verifisere, og vi vil påpeke at oppfølgingstiden i de placebokontrollerte studiene var forholdsvis kort, og de sier dermed lite om sikkerheten ved langtidsbruk. Meta-analysen inkluderte til sammen 36 681 JAK-hemmer-eksponerte pasienter, hvorav tofacitinib var hyppigst brukt og RA den vanligste indikasjonen. Baricitinib var brukt av 6301 pasienter (8).

Det er også publisert observasjonsstudier, som i større grad representerer vanlig klinisk bruk av legemidlene. To amerikanske observasjonsstudier viste for eksempel ikke økt risiko for kreft ved bruk av tofacitinib versus TNF-alfa-hemmere ved RA (7, 8). I den ene studien, hvor det også ble analysert spesifikt på tilsvarende studiepopulasjon som i ORAL-studien (>50 år med minst én kardiovaskulær risikofaktor) var forekomsten av kreft numerisk noe økt i tofacitinibgruppen, men forskjellen var ikke statistisk signifikant sammenlignet med TNF-alfa-hemmer-gruppen (7). I en nylig publisert svensk kohortstudie var risiko for kreft (NMSC ekskludert) ikke økt ved bruk av JAK-hemmere sammenlignet med TNF-alfa-hemmere hos pasienter med RA, heller ikke i en subpopulasjon med kardiovaskulære risikofaktorer. Risiko for NMSC var derimot noe høyere i JAK-hemmer-gruppen. I denne studien var baricitinib den hyppigst brukte JAK-hemmeren, brukt hos 1676 pasienter med median oppfølgingstid på 1,98 år, mens til sammen 467 brukte tofacitinib eller upadacitinib (9). En koreansk retrospektiv kohortstudie med RA-pasienter viste heller ikke økt forekomst av kreft ved bruk av JAK-hemmere (N=1064) sammenliknet med TNF-alfa-hemmere (N=3865) (10).

Atopisk dermatitt og baricitinib
Som det fremgår av det ovenstående foreligger det mest data for tofacitinib og bruk hos RA pasienter, men noe data foreligger også spesifikt for baricitinib og for pasienter med atopisk dermatitt.

Atopisk dermatitt
Pasienter med atopisk dermatitt er ofte yngre enn RA-pasienter og har lavere bakgrunnsforekomst av både kreft og kardiovaskulære risikofaktorer. Tofacitinib brukes ikke ved AD (11). Det er dermed som nevnt usikkert hvor representativ resultatene fra studier med tofacitinib hos pasienter med RA og kardiovaskulære risikofaktorer er for bruk av JAK-hemmere ved AD. Dokumentasjon på kreftrisiko ved bruk av JAK-hemmere hos pasienter med AD er til nå nokså sparsom. En meta-analyse av randomiserte kontrollerte studier på bruk av JAK-hemmere (baricitinib, abrocitinib og upadacitinib) ved atopisk dermatitt inkluderte til sammen 7543 JAK-hemmereksponerte pasienter, hvorav baricitinib var brukt av 2595 pasienter. Forfatterne fant ingen økning i kreftrisiko, men de fleste studiene var kortvarige (16 uker eller kortere), og det er nødvendig med mer langvarige studier før man kan si noe mer sikkert om hvorvidt JAK-hemmere øker risikoen for kreft hos pasienter med atopisk dermatitt (12).

Baricitinib
Det er nylig publisert en samleanalyse av sikkerhetsdata fra kliniske studier og forlengelsesstudier spesifikt med baricitinib. Datasettet inkluderer totalt 7709 baricitinib-eksponerte pasienter, hvorav 3770 pasienter med RA med en median oppfølgingstid på 4,6 år, 2636 pasienter med atopisk dermatitt med en median oppfølgingstid på 1,6 år og 1303 pasienter med alopecia areata med en median oppfølgingstid på 1,5 år. Også i denne studien ble studiepopulasjonen delt inn i en høyrisikogruppe (pasienter > 65 år og/eller kardiovaskulære risikofaktorer eller historikk på kreft) og en lavrisikogruppe (< 65 år og ingen av de spesifiserte risikofaktorene). Forfatterne fant høyere forekomst av kreft i risikopopulasjonen enn i lavrisikopopulasjonen, spesielt hos RA-pasienter, noe som til dels er i tråd med resultatene med tofacitinib i ORAL-studien. Hos pasientene med atopisk dermatitt og alopecia areata var imidlertid kreftforekomsten relativt lav også i risikopopulasjonen sammenlignet med tidligere rapportert bakgrunnsforekomst av kreft i disse populasjonene. Forfatterne stiller dermed spørsmålstegn om det er riktig å ekstrapolere resultatene fra høyrisikopopulasjon med RA til pasienter med atopisk dermatitt og alopecia areata. En svakhet med studien er imidlertid manglende kontrollgruppe. Vi kan nevne at pasienter med historikk på kreft var inkludert, totalt i underkant av 100 på tvers av alle indikasjonene, men det presenteres ikke noen kreftforekomst ved bruk av baricitinib spesifikk for disse (trolig på grunn av for liten subpopulasjon) (4).

DUPILUMAB OG KREFTRISIKO
Dupilumab er et rekombinant humant monoklonalt IgG4-antistoff som hemmer interleukin (IL)-4- og IL-13-signalering, og er godkjent for bruk blant annet ved atopisk dermatitt, astma og kronisk rhinosinusitt med nasal polypose. Legemidlet har vært forholdsvis kort tid på markedet (fikk europeisk markedsføringstillatelse i 2017), og bivirknings- og interaksjonspotensialet er dermed også for denne ikke fullstendig kartlagt (13).

Ingen advarsler i preparatomtalen om bruk ved historikk på kreft
Ifølge preparatomtalen er historikk på kreft ingen kontraindikasjon for bruk av dupilumab, og det gis heller ingen advarsler om slik bruk under Forsiktighetsregler eller i bivirkningsavsnittet (14). I motsetning til mange systemiske legemidler brukt ved atopisk dermatitt anses ikke dupilumab å være et immunsuppressivum, men derimot immunmodulerende, noe som flere forfatterne diskuterer som en mulig fordel med tanke på potensiell kreftrisiko (16, 18).

Studier av kreftrisiko og erfaring med bruk hos pasienter med historikk på kreft
Det er ikke vist økt risiko for kreft i de kliniske studiene med dupilumab, men da studiene generelt er små og kortvarige, er de lite egnet til å avdekke eventuell økt kreftrisiko. Pasienter med historikk på kreft var også som regel ekskludert fra de kliniske studiene på dupilumab (15, 16). Dokumentasjon er således fortsatt nokså begrenset, men Owji og medarbeidere publiserte nylig en retrospektiv kohortstudie hvor de undersøkte risiko for kreft hos nærmere 10 000 pasienter behandlet for atopisk dermatitt, hvorav 1627 pasienter fikk dupilumab i totalt 3260 pasientår. Forfatterne fant ingen økning i kreftrisiko ved bruk av dupilumab verken hos pasienter med eller uten historikk på kreft. Det fremgår imidlertid ikke hvor mange av pasientene i dupilumabgruppen som hadde historikk på kreft, hvilken type kreft disse hadde hatt eller hvor lang tid det var fra kreftdiagnose til oppstart med dupilumab. Resultatene fra studien er så langt betryggende, men det er nødvendig med større studier med lengre oppfølgingstid før man kan si noe mer sikkert om dupilumab påvirker kreftrisikoen (17).

Det foreligger for øvrig en del kasusserier som beskriver vellykket bruk av dupilumab hos pasienter med historikk med kreft (19. En kasusserie beskriver erfaringen med bruk av dupilumab hos syv pasienter med historikk på ulike former for kreft, hvorav de fleste med mindre enn fem år fra kreftdiagnose til oppstart med dupilumab. Krefttilfellene angis å ha blitt oppdaget i forholdsvis tidlig stadium og hadde gode prognoser. Det ble ikke observert noen tilbakefall av kreft ved gjennomsnittlig oppfølgingstid på 54 uker (19).

En annen kasusserie beskriver vellykket bruk av dupilumab hos 10 pasienter med historikk på ulike former for kreft, hvorav fire startet med dupilumab mindre enn fem år etter kreftdiagnose. Ved publiseringstidspunktet hadde seks pasienter fått dupilumab i mer enn ett år, og det var ikke observert noen tilfeller med tilbakefall av kreft (20).

En oversiktsartikkel om sikkerhet ved bruk av dupilumab hos pasienter med komorbiditet identifiserte ytterligere seks pasienter med historikk på ulike former for kreft som fikk behandling med dupilumab med god effekt på atopisk dermatitt uten tilbakefall av kreftsykdom ved oppfølging i 5-6 måneder i fire tilfeller og 9 og 18 måneder i de to siste (15).

Vi nevner også en artikkel som viser til tre pasienter med historikk på avansert kreft og alvorlig atopisk dermatitt som fikk behandling med dupilumab i gjennomsnittlig 17 måneder med god respons uten tilbakefall av kreftsykdommen. Gjennomsnittlig latenstid fra kreftdiagnose til oppstart med dupilumab var 1,7 år (16).

Dupilumab har sporadisk også blitt brukt i behandling immunsjekkpunkthemmer-induserte hudreaksjoner hos kreftpasienter med god effekt (21).

Utvikling av kreft under bruk av dupilumab
Noen forfattere rapporterer om sporadiske tilfeller med utvikling av kreft under bruk av dupilumab, men det synes generelt ikke som dupilumab har vært mistenkt å ha spilt noen rolle i kreftutviklingen. I flere av tilfellene er det angitt at pasientene har fortsatt behandlingen med dupilumab, i noen tilfeller med kortvarig opphold under aktiv kreftbehandling (15, 20).

Mulig assosiasjon mellom dupilumab og kutan T-celle lymfom
Flere forfattere viser til at det er observert en mulig assosiasjon mellom bruk av dupilumab og utvikling, forverring eller demaskering av kutant T-celle lymfom (CTCL). Mekanismen for hvordan dupilumab eventuelt gir økt risiko for CTCL er uavklart, men en foreslått mekanisme er at dupilumab fører til økt nivå av fritt IL-13 som kan bindes til en IL-13-alfa2-subreseptor, som mistenktes å kunne være involvert i utvikling av CTCL (22). Det er også diskutert hvorvidt noen av tilfellene kan skyldes feildiagnostisert atopisk dermatitt hos pasienter som i realiteten har CTCL, da mycosis fungoides, som er en variant av CTCL, kan være klinisk vanskelig å skille fra atopisk dermatitt (15).

En gjennomgang av 27 rapporter på CTCL under bruk av dupilumab viste at CTCL ble påvist gjennomsnittlig 7,8 måneder etter oppstart med dupilumab, og flere av tilfellene synes å ha blitt diagnostisert på et forholdvis sent tidspunkt. Forfatterne anbefaler derfor biopsi 3-4 måneder etter oppstart med dupilumab hos pasienter som ikke responderer på dupilumab eller som får morfologiske endringer under bruken. Dersom CTCL påvises anbefaler forfatterne at dupilumab seponeres (22). Forfatterne av en annen kasusgjennomgang av dupilumab-assosierte tilfeller på CTCL viser til at det kan være grunn til å være ekstra oppmerksom før oppstart med dupilumab hos pasienter som har fått påvist atopisk dermatitt i voksen alder og som ikke har egen eller familiær historikk på atopisk sykdom. De anbefaler videre tett klinisk observasjon for eventuell utvikling av CTCL under bruk av dupilumab (23). I studien til Owji og medarbeidere nevnt ovenfor var det numerisk flere tilfeller av CTCL i dupilumabgruppen enn i kontrollgruppen, men forskjellen var ikke statistisk signifikant, noe som kan ha med studiestørrelsen å gjøre (17).

Mulig gunstig effekt ved enkelte kreftformer
Dupilumab har blitt brukt mot lenalidomidindusert utslett hos pasienter med myelomatose med stabil kreftsykdom under behandlingen, og det er stilt spørsmål ved om dupilumab i tillegg til å motvirke hudbivirkninger av kreftmedisinen også kan være nyttig som adjuvant terapi ved myelomatose (16). Som for andre cytokiner er betydningen av IL-4 og IL-13 for kreftutvikling ikke fullt ut avklart, og sammenhengen er trolig kompleks (20). Enkelte kilder viser til at IL-4- og IL-13 er involvert i karsinogenese og modulering av overvåkning mot tumorer, og det er også vist oppregulering av reseptorer for disse cytokinene ved flere kreftformer. Det spekuleres derfor i om dupilumab gjennom å blokkere disse cytokinene kan beskytte mot progresjon av myelomatose. Det vises også at det for tiden pågår studier hvor man ønsker å undersøke om dupilumab kan ha en gunstig effekt ved henholdsvis prostatakreft og metastatisk ikke-småcellet lungekreft (16).

Anbefalinger hos pasienter med atopisk dermatitt
Det er tidligere i år publisert en kanadisk konsensusuttalelse om behandling av atopisk dermatitt med systemiske midler hos spesielle pasientgrupper, herunder pasienter med historikk på kreft. Forfatterne påpeker at dokumentasjonsgrunnlaget for å vurdere risiko for kreft ved bruk av de ulike systemiske midlene ved atopisk dermatitt er sparsomt, og at det er nødvendig med mer langtidsdata før man kan si noen mer sikkert om dette. Da risiko for tilbakefall av kreft er relatert til alder, og type kreft (grad/stadium) anbefales en individuell nytte-risiko-tilnærming når det gjelder systemisk behandling av atopisk dermatitt. På bakgrunn av de dataene som foreligger samt kunnskap om antatte virkningsmekanismer anbefaler de at biologiske legemidler bør foretrekkes hos pasienter med historikk på kreft. De biologiske legemidlene som omtales i denne konsensusartikkelen er dupilumab, tralokinumab og lebrikizumab. Vi kan ikke se at sistnevnte per i dag er markedsført i Norge, og tralokinumab ble godkjent av EMA først i 2021 og har dermed vært enda kortere tid på markedet enn dupilumab. Det er følgelig svært lite dokumentasjon på kreftrisiko ved bruk av tralokinumab. Når det gjelder dupilumab viser forfatterne til diskusjonene rundt assosiasjon med CTCL, og forfatterne anbefaler at man før oppstart med systemiske midler bør verifisere atopisk dermatitt-diagnosen for å utelukke mulighet for udiagnostisert/feildiagnostisert CTCL (24).

Vi kan også nevne at en spørreundersøkelse blant medlemmer i International Eczema Council (IEC) i 2020 viser at de fleste foretrekker dupilumab som førstevalg ved behov for systemisk terapi ved atopisk dermatitt hos pasienter med historikk på kreft (med unntak av keratinocyttkarsinom og NMSC) (25).

På bakgrunn av ingen påvist direkte assosiasjon mellom dupilumab og utvikling av kreft (bortsett fra CTCL), samt manglende tilbakefall av kreft hos eksponerte pasienter angir en forfattergruppe at det ikke er grunnlag for å avstå fra behandling med dupilumab hos pasienter med historikk på kreft (16).

1. RELIS database 2022; spm.nr. 7242, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no)
2. Felleskatalogen. www.felleskatalogen.no (Lest: 28. august 2023)
3. Statens legemiddelverk. Oppdaterte anbefalinger for bruk av JAK-hemmerne Cibinqo, Jyselenca, Olumiant, Rinvoq og Xeljanz på grunn av alvorlige bivirkninger. www.legemiddelverket (Publisert: 17. mars 2023).
4. Taylor PC, Bieber T et al. Baricitinib safety for events of special interest in populations at risk: Analysis from randomised trial data across rheumatologic and dermatologic indications. Adv Ther 2023; 40(4): 1867-83.
5. Uchida T, Iwamoto N et al. Comparison of risks of cancer, infection, and MACEs associated with JAK inhibitor and TNF inhibitor treatment: a multicenter cohort study. Rheumatology 2023: kead079 (online ahead of print).
6. Gupta A, Peyrin-Biroulet L et al. Risk of cancer recurrence in patients with immune-mediated diseases with use of immunosuppressive therapies: an updated systematic review and meta-analysis (abstract). Clin Gastroenterol Hepatol 2023; S1542-3565(23)00624-9 (online ahead of print).
7. Yang V, Kragstrup TW et al. Managing cardiovascular and cancer risk associated with JAK inhibitors. Drug Saf 2023. doi: 10.1007/s40264-023-01333-0.
8. Russell MD, Stovin C et al. JAK inhibitors and the risk of malignancy: a meta-analysis across disease indications. Ann Rheum Dis 2023; 82(8): 1059-67.
9. Huss V, Bower H et al. Cancer risks with JAKi and biological disease-modifying antirheumatic drugs in patients with rheumatoid arthritis or psoriatic arthritis: a national real-world cohort study. Ann Rheum Dis 2023; 82(7): 911-9.
10. Song YJ, Cho SK et al. Association between malignancy risk and Janus kinase inhibitors versus tumour necrosis factor inhibitors in Korean patients with rheumatoid arthritis: a nationwide population-based study. RMD Open 2022; (2):e002614.
11. Wollenberg A, Thyssen JP et al. A detailed look at the European Medicines Agency&#039;s recommendations for use of Janus kinase inhibitors in patients with atopic dermatitis. J Eur Acad Dermatol Venereol 2023 doi: 10.1111/jdv.19255 (online ahead of print).
12. Yoon S, Kim K et al. The safety of systemic Janus kinase inhibitors in atopic dermatitis: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Eur Acad Dermatol Venereol 19. august 2023 (online ahead of print).
13. RELIS database 2023; spm.nr. 7437, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no)
14. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Dupixent. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 28. juli 2023).
15. Mitroi GG, Stoica LE et al. Atopic dermatitis with multiple comorbidities treated with dupilumab. A case report and review of the literature regarding the safety of dupilumab. Life 2022; 12(10): 1670.
16. Tanczosova M, Hugo J et al. Treatment of severe atopic dermatitis with dupilumab in patients with advanced cancer. J Clin Med 2023; 12(3): 1191.
17. Owji S, Ungar B et al. No association between dupilumab use and short-term cancer development in atopic dermatitis patients. J Allergy Clin Immunol Pract 2023; 11(5): 1548-51.
18. Owji S, Dubin DP et al. Dupilumab in multiple myeloma: A Case Series. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2022; 22(12): 928-32.
19. Siliquini N, Giura MT et al. Atopic dermatitis, dupilumab and cancers: a case series. J Eur Acad Dermatol Venereol 2021; 510): e651-2.
20. Gargiulo L, Vignoli CA et al. Real-life safety and effectiveness of dupilumab in patients with concomitant malignancies: a case series. Dermatol Pract Concept 2023; 13(3): e2023143.
21. Fournier C, Hirsch I et al. Dupilumab as a treatment for cutaneous immune-related adverse events induced by immune checkpoint inhibitors: A case series and review of the literature. SAGE Open Med Case Rep 2023; 11: 2050313X231195462.
22. Park A, Wong L et al. Cutaneous T-cell lymphoma following dupilumab use: a systematic review. Int J Dermatol 2023; 62(7): 862-76.
23. Jfri A, Smith JS et al. Diagnosis of mycosis fungoides or Sézary syndrome after dupilumab use: A systematic review. J Am Acad Dermatol 2023; 88(5): 1164-6.
24. Adam DN, Gooderham MJ et al. Expert consensus on the systemic treatment of atopic dermatitis in special populations. J Eur Acad Dermatol Venereol 2023; 37(6): 1135-48.
25. Drucker AM, Lam M et al. Systemic therapy for atopic dermatitis in older adults and adults with comorbidities: A scoping review and International Eczema Council survey. Dermatitis 2022; 33(3): 200-6.