Frågedatum: 2023-10-06

RELIS database 2023; id.nr. 7539, RELIS Nord-Norge

Paradoksal forverring av anfall ved bruk av levetiracetam

Fråga: Henvendelse fra nevrolog: Jeg følger opp en voksen pasient med posttraumatisk epilepsi med fokale anfall med redusert bevissthet, FR (tidligere omtalt som komplekse partielle anfall, KPA) og fokale anfall med utvikling til bilateralt tonisk-klonisk anfall, FTK (tidligere omtalt som generalisert tonisk-klonisk anfall, GTK). Pasienten har hatt ca ett anfall per år under lamotrigin-monoterapi. Pasienten ble innlagt for en GTK-anfallsserie (tilskrevet avglemt medisin), og fikk da tillegg av levetiracetam 500 mg x 2. Pasienten rapporterer nå om daglige fokale anfall med debut 2 uker etter oppstart med levetiracetam og oppfatter det som levetiracetam-bivirkning.

Ifølge Felleskatalogen er forverring av epilepsi svært sjeldent og det nevnes en sjelden genetisk betinget epilepsi hvor det kan forekomme. Hvor vanlig er forverring av anfallssituasjonen under levetiracetam-behandling? Er det spesielle pasientgrupper hvor det er beskrevet (Barn? Pasienter med fokale versus generaliserte epilepsier? Spesielle epilepsityper/ årsaker? Andre?)

Sammanfattning: Forekomst av paradoksal anfallsforverring ved bruk av levetiracetam har variert i ulike datasett fra 3-5 % til 27 %. Dokumentasjon er begrenset til kasuistikker, kasusserier, samt enkelte ikke-kontrollerte studier. Risikofaktorene er følgelig ikke fullt ut kartlagte, men det er antydet at pasienter med fokal kortikal dysplasi og muligens også pasienter med psykisk utviklingshemming kan ha økt risiko. Enkelte pasienter kan muligens også være genetisk disponerte, gjennom mutasjoner/variasjoner i SCN8A og SV2A. Selv om paradoksal forverring er rapportert på både lave, moderate og høye levetiracetamdoser, taler tilgjengelige data for at risikoen til en viss grad kan være doserelatert, med økt risiko på økende doser.

Vi oppfordrer til at det aktuelle tilfellet meldes som mistenkt bivirkning, slik at det kan bidra til økt kunnskap om aktuell problemstilling.

Svar: Hva sier preparatomtalen? Følgende er angitt i norsk preparatomtale:

Som med andre typer antiepileptiske legemidler kan levetiracetam i sjeldne tilfeller forverre anfallenes hyppighet eller alvorlighetsgrad. Denne paradoksale effekten ble stort sett rapportert i løpet av den første måneden etter oppstart av levetiracetam eller økning av dosen, og var reversibel ved seponering av legemidlet eller dosereduksjon. Pasientene bør rådes til å konsultere lege umiddelbart dersom epilepsien forverres. Mangel på effekt eller forverring av anfall har for eksempel blitt rapportert hos pasienter med epilepsi som er forbundet med mutasjoner i SCN8A (alfa-subenhet 8 i spenningsstyrte natriumkanaler) (1).
Dokumentasjon i litteraturen
Paradoksal forverring av anfall ved bruk av levetiracetam er omtalt i litteraturen. Dokumentasjon består i stor grad av kasuistikker og små kasusserier, men enkelte studier er også publisert (2-17). Insidens for paradoksal anfallsforverring ved bruk av levetiracetam har variert i ulike datasett, fra rundt 3-5 % og helt opp i 27 %. Dette spriket skyldes til dels forskjell i kriterier for hva som har blitt definert som anfallsforverring, men trolig også forskjeller med hensyn til inkluderte pasientpopulasjoner (2-6). Mekanismen for paradoksal forverring er uavklart (2-17).

Paradoksal forverring er rapportert både hos voksne og hos barn og ved ulike typer epilepsi, og risikofaktorer for anfallsforverring ved bruk av levetiracetam er ikke fullt ut kartlagt (2-17). Noen forfattere angir at pasienter med fokal kortikal dysplasi synes å ha økt risiko (5, 6, 17), mens andre antyder at risikoen også kan være økt hos pasienter med psykisk utviklingshemming (2, 3). I tillegg til mutasjoner i SCN8A, som nevnt i preparatomtalen, er det også noen holdepunkter for at epileptikere med enkelte sjeldne varianter av SV2A kan være disponerte (se mer om dette nedenfor) (16). Paradoksal forverring er rapportert både på forholdsvis lave og høye doser. I mange tilfeller er det imidlertid angitt at pasientene har opplevd forverring ved doseøkning og påfølgende bedring ved dosereduksjon (2-17), noe som kan tyde på at risikoen i alle fall til en viss grad kan være doserelatert. Paradoksal forverring er rapportert både ved bruk av levetiracetam i monoterapi og ved kombinasjon med ulike andre antiepileptika, og vi kan ikke se at noen forfattere har identifisert økt risiko ved spesifikke kombinasjoner.

I mange av de rapporterte tilfellene er det vanskelig å vurdere kausalitet mellom bruk av levetiracetam og anfallsforverring, og enkelte forfattere diskuterer hvorvidt den observerte assosiasjonen kan skyldes tilfeldig sammenfall i tid med forverring/progresjon eller naturlige svingninger av den underliggende epilepsisykdommen. En forfattergruppe viser i den sammenheng til at det i randomiserte kontrollerte studier er rapportert om forverring av anfall også i placebogruppen (18). Vi anser at dette muligens kan være tilfelle i en del av de rapporterte tilfellene, samtidig som beskrevet hendelsesforløp i mange av tilfellene med sterk tidsmessig sammenheng mellom anfallsforekomst og oppstart, doseøkning, dosereduksjon og seponering taler for at det trolig dreier seg om en paradoksal effekt av levetiracetam. Nedenfor følger et utdrag av dokumentasjon vi har funnet på området.

Studier En norsk prospektiv ikke-kontrollert studie fra 2003 undersøkte effekt og toleranse av levetiracetam hos 78 voksne og 44 barn med refraktær epilepsi, hvorav 17 % av de voksne og 89 % av barna hadde psykisk utviklingshemming. Det ble observert paradoksal forverring (definert som mer enn 25 % økning i anfallsfrekvens) hos 27 % (18 % hos voksne pasientene og 43 % hos barna) etter oppstart med levetiracetam, samt reduksjon i anfallsfrekvens ved seponering. Datamaterialet var for lite til å kunne påvise eventuell forskjell i paradoksal forverring ved ulike epilepsityper. Forfatterne angir imidlertid at forverring oppsto oftest hos psykisk utviklingshemmende pasienter, i løpet av de to første behandlingsmånedene og ved bruk av relativt høye doser. Detaljerte data for dette presenteres derimot ikke, og vi vil i den sammenheng påpeke at de fleste pediatriske pasientene hadde psykisk utviklingshemming. Forfatterne spekulerer i om risiko for paradoksal forverring kan reduseres ved bruk av lav startdose og sakte dosetitrering, samt forsiktighet ved bruk av doser > 20 mg/kg hos barn (2).

I en retrospektiv studie med 207 levetiracetambehandlede pasienter (de fleste voksne) ble paradoksal forverring rapportert hos 30 pasienter (14 %), hvorav åtte pasienter opplevde nyoppstått generaliserte toniske kloniske anfall. Paradoksal forverring ble definert som mer enn 25 % økning i anfallsfrekvens i løpet av første behandlingsmåned, og forfatterne fant at den paradoksale effekten utviklet seg fortrinnsvis hos pasienter med psykisk utviklingshemming. Forfatterne kunne ikke påvise sammenheng med epilepsitype, men studien hadde få inkluderte (av hver type). Forfatterne påpeker at paradoksal forverring ikke bare ble rapportert på høye doser, men også på lave til moderate doser (3).

I en prospektiv åpen studie med 30 voksne pasienter med refraktær epilepsi ble paradoksal forverring i anfallsfrekvens registrert hos syv pasienter (23,3 %), varierende fra 50 % til flere hunder ganger økning. Forverringen oppsto mellom 2 til 12 måneder etter oppstart med levetiracetam, og ved bruk av doser fra under 1000 mg per dag til over 2000 mg per dag. Reduksjon av dosen førte til reduksjon i anfallsfrekvens i løpet av 1-2 uker. I ett tilfelle med nytt forsøk på doseøkning fikk pasienten på nytt økt anfallsfrekvens, igjen med bedring ved dosereduksjon, noe som styrker mistanken om direkte kausalitet (4).

I en retrospektiv analyse av 139 levetiracetambehandlede pasienter fikk fem (4 %) paradoksal forverring, både i form av økt frekvens og anfallsvarighet, og et par utviklet også nye anfallstyper. Forverringen oppsto på forholdsvis lave doser, og seponering av levetiracetam førte til normalisert anfallsaktivitet hos alle fem. Fire av pasientene hadde MR-funn forenelig med fokal kortikal dysplasi. I denne studien var paradoksal forverring definert som minst 100 % økning i anfallsfrekvens i løpet av første behandlingsmåned (5).

Forfatterne av en nylig publisert retrospektiv studie fant paradoksal anfallsforverring ved bruk av levetiracetam hos 11 av 210 (5,2 %) pasienter. Paradoksal forverring var definert som minst 25 % økning i anfallsfrekvens, økt anfallsintensitet eller nye anfallstyper, samtidig som pasientene ikke kunne ha andre bivirkninger av levetiracetam under doseopptitreringen og heller ikke ha endret dosen av eventuelt andre samtidig brukte antiepileptika. Forfatterne angir at det først og fremst ble rapportert om økt anfallsfrekvens, men til dels også økt anfallsintensitet og i et par tilfeller nye typer anfall. Dosereduksjon eller seponering førte til «normalisering» av anfallsforekomst. De aller fleste (over 90 %) opplevde paradoksal forverring i løpet av de to første behandlingsmånedene. Forekomst av paradoksal forverring var assosiert med høy levetiracetamdose, høy anfallsfrekvens, temporallappepilepsi (TLE), fokale anfall med bevart bevissthet, fokale anfall med redusert bevissthet, såkalte «rhythmic epileptiform discharges» (REDs) på EEG og MR-identifisert fokal kortikal dysplasi. Av disse var det bare REDs som ved analyse var en uavhengig risikofaktor for paradoksal forverring. Forfatterne konkluderer med at paradoksal forverring spesielt ser ut til å forekomme hos pasienter med legemiddelresistent fokal epilepsi, og at REDs på EEG er en uavhengig faktor assosiert med forverring. De spekulerer derfor på om påvisning av REDs før oppstart med levetiracetam kan predikere økt risiko for paradoksal effekt (6).

En prospektiv observasjonsstudie beskriver 13 pasienter hvor man mistenker at levetiracetam kan ha utløst psykogene, ikke-epileptiske anfall (psychogenic non-epileptic seizure, PNES). Bortsett fra én pasient brukte alle 1000 mg eller mer, og hos alle forsvant PNES når levetiracetam ble seponert (7).

Når det gjelder epilepsi knyttet til SCN8A-mutasjoner, som er nevnt i preparatomtalen, har vi funnet en kryss-seksjonell studie som identifiserte 17 barn/ungdom med SCN8A-relatert epilepsi. Forfatterne angir at bruk av levetiracetam var forbundet med klinisk forverring med anfallsforverring og/eller utviklingsmessig tilbakegang hos syv av 16 pasienter som forsøkte denne, uavhengig av hvorvidt levetiracetam var først eller lengre ut i rekken av forsøkte antiepileptika. Det angis også at flere foreldre rapporterte om bedring ved dosereduksjon og seponering av levetiracetam (8).

Kasuistikker og kasusserier

• Forverring av myoklon astatisk epilepsi En kasuistikk beskriver myoklon status epileptikus hos et barn med myoklon astatisk epilepsi kort tid etter bytte fra valproat til levetiracetam. Anfallskontroll ble først oppnådd etter bytte tilbake til valproat samt tillegg av etosuksimid. Forfatterne mistenker at dette var utløst av levetiracetam, men angir at man ikke kan utelukke spontan forverring av epilepsien i kombinasjon med manglende terapeutisk effekt av levetiracetam (9). Ytterligere en artikkel beskriver paradoksal anfallsforverring hos to barn med myoklon astatisk epilepsi kort tid etter oppstart med levetiracetam, med forverring med økende dose, samt bedring ved dosereduksjon og seponering. Forfatterne råder til forsiktighet ved bruk av levetiracetam hos pasienter med denne type epilepsi (10).

• Forverring av juvenil myoklon epilepsi To voksne pasienter med juvenil myoklon epilepsi opplevde tilbakefall av myoklonus etter bytte fra natriumvalproat til levetiracetam, og god anfallskontroll etter bytte tilbake til natriumvalproat (11). En annen artikkel beskriver levetiracetam-assosiert forverring av myoklone anfall hos tre barn med juvenil myoklon epilepsi. Alle opplevde anfallsforverring etter oppstart med levetiracetam i forholdsvis lav dose med ytterligere forverring med doseøkning, samt remisjon etter seponering og i to av tilfellene bytte til valproat (12).

• Forverring av absensanfall En forfattergruppe beskriver seks pediatriske pasienter som fikk forverring av absensanfall (med økt anfallsfrekvens og/eller anfallsvarighet) ved opptitrering av levetiracetam, med reversering ved dosereduksjon eller seponering. Barna hadde henholdsvis juvenil absensepilepsi (3 stk), barne-absensepilepsi (2 stk) og «myoclonic absences» (1 stk) (13).

• Nyoppstått “continuous spike-wave in slow sleep” En artikkel beskriver anfallsforverring og negativ myoklonus assosiert med CSWSS ("continuous spike-wave in slow sleep") ved bruk av levetiracetam hos to barn med refraktær epilepsi i form av henholdsvis kryptogen fokal epilepsi og Dravet syndrom. Seponering av levetiracetam førte til klinisk bedring samt bortfall av CSWSS (14).

• Forverring hos pasient med fenylketonuri En voksen pasient med generaliserte toniske kloniske kramper sekundært til fenylketonuri opplevde økt anfallstendens etter oppstart med levetiracetam, med forverring med økende dose, og med anfallskontroll først etter bytte til topiramat (15).

• Forverring hos pasient med sjelden variant av SV2A Den eksakte virkningsmekanismen til levetiracetam er ikke fullt ut kjent, men interaksjon mellom levetiracetam og det synaptiske vesikkelproteinet 2A (SV2A) antas å være viktig. Forsøksdyr (mus) med manglende/redusert funksjon av SV2A er vist å ha redusert effekt av levetiracetam, og et fåtall kasuistikker har antydet at epileptikere med enkelte sjeldne varianter av SV2A kan få anfallsforverring ved bruk av levetiracetam (16).

• Forverring hos pasient med fokal kortikal dysplasi Anfallsforverring ved bruk av levetiracetam hos pasient med fokal kortikal dysplasi er også rapporter i form av en kasuistikk. En voksen pasient med type II fokal kortikal dysplasi opplevde både hyppigere og lengre varende anfall kort tid etter oppstart med levetiracetam, med forverring ved doseøkning. Seponering førte til hurtig bedring, og pasienten hadde senere god effekt av karbamazepin (17).

Fokal kortikal dysplasi angis å være en av de vanligste årsakene til farmakoterapiresistent epilepsi, og noen forfattere viser til at pasienter med fokal kortikal dysplasi kan ha redusert og endret uttrykk av SV2A, noe som potensielt kan interferere med effekten av blant annet levetiracetam (5, 17). Enkelte forfattere anbefaler derfor forsiktighet ved oppstart av levetiracetam hos pasienter med fokal kortikal dysplasi (17).

1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Keppra. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 22. mars 2023).
2. Nakken KO, Eriksson AS et al. A paradoxical effect of levetiracetam may be seen in both children and adults with refractory epilepsy. Seizure 2003; 12(1): 42-6.
3. Szucs A, Clemens Z et al. The risk of paradoxical levetiracetam effect is increased in mentally retarded patients. Epilepsia 2008; 49(7): 1174-9.
4. Thacker AK, Misra P et al. Exacerbations of seizures by levetiracetam. Epilepsia 2008; 49(1): 177.
5. Cvetkovska E, Kuzmanovski I et al. Levetiracetam-induced seizure aggravation in patients with focal cortical dysplasia. Clin Neuropharmacol 2018; 41(6): 218-221.
6. Takebayashi Y, Neshige S et al. Paradoxical effects of levetiracetam in people with epilepsy with rhythmic epileptiform discharges. Epilepsy Behav 2023; 143: 109225.
7. Jabeen SA, Gaddamanugu P et al. Levetiracetam-associated psychogenic non-epileptic seizures; a hidden paradox. J Popul Ther Clin Pharmacol 2018; 25(2): e1-e11.
8. Schreiber JM, Tochen L et al. A multi-disciplinary clinic for SCN8A-related epilepsy. Epilepsy Res 2020; 159: 106261.
9. Kröll-Seger J, Mothersill IW et al. Levetiracetam-induced myoclonic status epilepticus in myoclonic-astatic epilepsy: a case report. Epileptic Disord 2006; 8(3): 213-8.
10. Makke Y, Hmaimess G et al. Paradoxical exacerbation of myoclonic-astatic seizures by levetiracetam in myoclonic astatic epilepsy. BMC Pediatr 2015; 15(1): 6.
11. Babtain FA. Levetiracetam may worsen myoclonus in patients with juvenile myoclonic epilepsy: case reports. Clin Neuropharmacol 2012; 35(4): 201-2.
12. Liu YH, Wang XL et al. Levetiracetam-associated aggravation of myoclonic seizure in children. Seizure 2012; 21(10): 807-9.
13. Auvin S, Chhun S et al. Aggravation of absence seizure related to levetiracetam. Eur J Paediatr Neurol 2011; 15(6): 508-11.
14. Caraballo RH, Cersósimo R et al. Levetiracetam-induced seizure aggravation associated with continuous spikes and waves during slow sleep in children with refractory epilepsies. Epileptic Disord 2010; 12(2): 146-50.
15. Dericioglu N, Saygi S. Generalized seizures aggravated by levetiracetam in an adult patient with phenylketonuria. Metab Brain Dis 2010; 25(2): 207-9.
16. Calame DG, Herman I et al. A de novo heterozygous rare variant in SV2A causes epilepsy and levetiracetam-induced drug-resistant status epilepticus. Epilepsy Behav Rep 2021; 15: 100425.
17. Fois C, Rassu AL et al. Paradoxical effect of levetiracetam in newly diagnosed type II focal cortical dysplasia. Clin Neuropharmacol 2016; 39(5): 265-8.
18. Somerville ER. Levetiracetam-induced seizure aggravation in patients with focal cortical dysplasia. Clin Neuropharmacol 2019; 42(4): 146.