Frågedatum: 2023-11-13

RELIS database 2023; id.nr. 7590, RELIS Nord-Norge

Valg av antidepressiv behandling ved kort genotype for SLC6A4 og redusert enzymaktivitet for CYP2D6 og CYP2C9

Fråga: Henvendelse fra psykiater: Det gjelder en pasient med alvorlig depresjon som tidligere har brukt Cipralex (escitalopram) og Remeron (mirtazapin) i høye doser uten effekt. Ganske nylig begynt på Fontex (fluoksetin), monoterapi, 20 mg. CYP-testing viser redusert aktivitet for CYP2C9 og CYP2D6, samt kort genotype for serotonintransportøren (SLC6A4). Hvilket medikament vil påvirkes minst av dette?

Sammanfattning: Grunnet manglende data er det utfordrende å gi noen gode, evidensbaserte råd for valg av antidepressiver på bakgrunn av SLC6A4-genotype, men det er ikke generelt frarådet å forsøke SSRI. Med bakgrunn i pasientens CYP2D6- og CYP2C9-genotype anbefaler vi i første omgang å foreta serumkonsentrasjonsmåling av fluoksetin, og eventuelt dosere videre ut fra dette prøvesvaret samt klinisk respons. Dersom pasienten ikke opplever effekt av fluoksetin, kan man prøve et annet antidepressiv som ikke har serotonerg effekt. Vi har imidlertid ikke dokumentasjonsgrunnlag for å anbefale ett legemiddel foran et annet. Ideelt sett bør det velges et antidepressiv som ikke er avhengig av CYP2D6, men pasientens CYP-genotyper utgjør ingen absolutt kontraindikasjon. Dersom man ønsker å prøve et antidepressiv som verken er avhengig av CYP2D6 eller serotonintransportør, er bupropion et mulig alternativ.

Svar: Monoaminhypotesen fra 1960-tallet går ut på at depresjon forårsakes av feilregulering av monoaminer i hjernen, spesielt serotonin. Antidepressiver virker ved å på en eller annen måte øke mengden monoaminer i hjernen. «Nyere» antidepressiver som selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI) virker ved å hemme reopptaket av serotonin i synapsespalten, og er ofte et førstevalg ved behandling av depresjon (1, 2). Monoaminhypotesen er imidlertid kontroversiell. Forfatterne av en oversiktsartikkel fra 2022, som inkluderte metaanalyser og systematiske oversiktsartikler, konkluderte med at det ikke finnes overbevisende evidens for at depresjon er assosiert med eller forårsaket av lavere konsentrasjon eller aktivitet av serotonin (2).

Det kan derimot ikke utelukkes at den antidepressive effekten av antidepressiver skyldes andre mekanismer enn økt nivå av serotonin eller andre monoaminer i synapsen. Det har også blitt stilt spørsmål ved om antidepressiver i realiteten har effekt ut over placeboeffekt, i alle fall ved lettere angst og depresjon. Behandling av depresjon bør uansett først og fremst gjøres på bakgrunn av kliniske vurderinger, som inkluderer blant annet alvorlighetsgrad, tidligere behandlingseffekt, og pasientens ønsker og toleranse for bivirkninger (3).

Vi antar at disse momentene er kjente, men anser likevel at det er nyttige å ha dem i bakhodet ved vurdering av farmakogenetiske analysesvar for valg av antidepressiver og vurdering av effekt.

Nytte av SLC6A4-genotyping
Genet SLC6A4 koder for serotonintransportøren og finnes i kort (S) og lang (L) variant. Kort variant (S/S) gir lavere mengde av serotonintransportør, noe som kan bidra til lavere nivå av serotonin i synapsespalter. Dette kan i teorien gi økt risiko for manglende effekt av SSRI sammenlignet med lang (L/L) eller intermediær (S/L) variant. Det er imidlertid viktig å være klar over at den kliniske nytten av SLC6A4-genotyping er omdiskutert og uavklart (4, 5).

RELIS har flere ganger tidligere fått spørsmål om valg av antidepressiver hos pasienter som har kort variant (S/S) for SLC6A4, senest i 2022 og 2023. Vi konkluderte da med at det ikke finnes noen klare anbefalinger eller retningslinjer som kan veilede valg av antidepressiv behandling hos disse pasientene (3, 6). Vi har ved oppdaterte litteratursøk funnet en retningslinje fra Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) publisert i juli 2023 som omtaler problemstillingen. CPIC angir at de ikke kan gi noen evidensbasert anbefaling for behandling med SSRI basert på SLC6A4-genotyping. Dette skyldes fravær av eller tvetydig evidens for en sammenheng mellom genotype og valg av SSRI (5).

I en artikkel i Tidsskriftet publisert i 2022 utdypes det at et analysesvar som viser kort variant (S/S) ikke betyr at pasienten fullstendig mangler serotonintransportører. Dermed kan man ikke utelukke mulighet for effekt av SSRI-preparater. Viktigere er det at klinisk vurdering av effekt bør være styrende for behandlingen. Forfatterne angir imidlertid at man hos pasienter som får påvist variant S/S kan vurdere andre typer antidepressiver som ikke utelukkende virker via serotonintransportøren. Dette er spesielt relevant dersom pasienten ikke har hatt effekt av SSRI tidligere. Blant mulige alternativer nevnes serotonin- og noradrenalinreopptakshemmere (SNRIene) duloksetin og venlafaksin, den selektive noradrenalin- og dopaminreopptakshemmeren (NDRI) bupropion, samt vortioksetin, mirtazapin og mianserin (4). I vår utredning fra 2022 fremheves det også at antidepressiver uten kjent serotonerg effekt, som for eksempel bupropion, trolig ikke vil påvirkes av SLC6A4-genotypen. Dette er imidlertid i liten grad undersøkt (6).

Oppsummert gir SLC6A4-genotyping per dags dato trolig liten klinisk nytteverdi, men kan ved funn av kort variant (S/S) kanskje være en forklaring dersom pasienten har lite effekt av SSRI.

Hvilket antidepressiv bør pasienten få?
CYP2D6 og/eller CYP2C19 er viktige for metabolismen av SSRI-preparater (4). Vi tar utgangspunkt i at aktuell pasient også er genotypet for CYP2C19, og at prøvesvaret viser normal enzymaktivitet for denne. Det er utfordrende å gi en fullstendig, oppdatert oversikt over antidepressiver og ulike CYP-enzymers bidrag til metabolismen. I 2022 mottok RELIS et spørsmål om valg av antidepressiv behandling ved redusert enzymkapasitet for CYP2D6 og oppsummerte betydningen av denne varianten for ulike antidepressiver (7). Vi har sett på samsvar i denne utredningen med en artikkel i Tidsskriftet (8) og gjort oppdaterte søk i Lexicomp i UpToDate på relevante antidepressiver og deres metabolismeveier (9). Kort oppsummert finner vi at CYP2D6 er i høy grad bidragende til metabolismen av fluoksetin, fluvoksamin, paroksetin, vortioksetin, duloksetin, venlafaksin og amitriptylin (7-9). CYP2C9 har generelt ingen eller en minimal rolle i metabolismen av antidepressiver (8, 9).

Vi gjør likevel oppmerksom på at det kan være vanskelig å predikere effekt av en pasients CYP-genotype på et legemiddel som metaboliseres av aktuelt CYP-enzym, da legemidler ofte har flere metabolismeveier. Dersom en pasient har genotyper for enzymer som gir unormal metabolisme for et antidepressiv, bør man i utgangspunktet velge et annet antidepressiv. Det er imidlertid ikke en absolutt kontraindikasjon, og kombinasjonen kan ofte aksepteres med dosejustering og serumkonsentrasjonsmålinger. Generelt vil det være slik at dersom et legemiddel har flere metabolismeveier, er det mindre behov for dosejustering sammenlignet med legemidler som kun metaboliseres via ett enzym.

Med bakgrunn i pasientens CYP2C9- og CYP2D6-genotyper er det i utgangspunktet ingen farmakokinetiske motforestillinger verken mot escitalopram eller mirtazapin, men pasientens historikk med manglende effekt selv ved høye doser tilsier at behandlingen med disse ikke bør gjenopptas.

Når det gjelder pasientens nåværende medisin så metaboliseres fluoksetin primært av CYP2D6 og CYP2C9 (hovedsakelig førstnevnte). Farmakologisk effekt utøves imidlertid av både modersubstans (fluoksetin) og metabolitt (norfluoksetin), og ved serumkonsentrasjonsmåling utgis en sum av fluoksetin og norfluoksetin. Ved redusert metabolisme sees en forskyvning i ratio mellom de to. Man antar at dette ikke har relevant betydning for summen av de farmakologisk aktive komponentene, men det er lite informasjon om hvordan redusert enzymkapasitet for CYP2D6 og/eller CYP2C9 påvirker total effekt eller bivirkningsprofil (5). Merk forøvrig at fluoksetin er en potent hemmer av CYP2D6 i seg selv og kombinasjon med andre legemidler som er avhengig CYP2D6 anbefales ikke. Preparatomtalen angir ikke om fluoksetin hemmer sin egen metabolisme eller om eventuell legemiddelinteraksjon foregår via kompetitiv hemming (10). Vi anbefaler uansett spørsmålsstiller å ta serumkonsentrasjonsmåling, og følge pasienten for eventuelle bivirkninger og effekt. Gitt pasientens CYP-profil er det tilrådelig å foreta en serumkonsentrasjonsmåling før eventuell opptrapping til høyere doser.

Dersom man ikke kommer i mål med fluoksetin kan man forsøke et antidepressiv som ikke tilhører klassen SSRI. Som angitt overfor er vortioksetin og venlafaksin og til en viss grad også duloksetin avhengig av CYP2D6. Disse kan likevel benyttes, gitt oppfølging med serumkonsentrasjonsmålinger, men det vil være enklere å dosere et legemiddel som ikke metaboliseres av CYP2D6. Et alternativ med minimal virkning på serotonerge synapser og som ikke har CYP2D6-avhengig metabolisme kan for eksempel være bupropion. Denne har imidlertid en litt annen bivirkningsprofil, med blant annet risiko for hypertensjon eller kramper hos disponerte pasienter (11).

Farmakogenetisk fortolkningsverktøy
Dersom spørsmålsstiller har full informasjon om pasientens genvarianter (med stjerne og nummer for det enkelte allel), anbefaler vi å gå inn på det norskutviklete fortolkningsverktøyet for farmakogenetiske analyser, www.cypinfo.no, for spesifikke doseanbefalinger for antidepressiver ut fra spesifikke genotyper.

1. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. L5.3 Antidepressiva. http://legemiddelhandboka.no/ (Sist oppdatert: 3. oktober 2022).
2. Moncrieff J, Cooper RE et al. The serotonin theory of depression: a systematic umbrella review of the evidence. Mol Psychiatry 2023; 28: 3243–56.
3. RELIS database 2022; spm.nr. 6976, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no)
4. Solhaug V, Haslemo T et al. Genotyping av pasienter behandlet med selektive serotoninrepopptakshemmere. Tidsskriftet 2022; 142(13): 1140-5.
5. RELIS database 2023; spm.nr. 7570, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no)
6. Bousman CA, Stevenson JM et al. Clinical pharmacogenetics implementation consortium (CPIC) guideline for CYP2D6, CYP2C19, CYP2B6, SLC6A4, and HTR2A genotypes and serotonin reuptake inhibitor antidepressants. Clin Pharmacol Ther 2023; 114(1): 51-68.
7. RELIS database 2022; spm.nr. 15678, RELIS Vest. (www.relis.no)
8. Rudberg I, Solberg DK et al. CYP-genotyping ved psykofarmakologisk behandling. Tidsskr Nor Lægeforen 2005; 125: 2953-5.
9. Lexicomp in UpToDate. a. Fluoxetine, b. Fluvoxamine, c. Paroxetine, d. Vortioxetine, e. Duloxetine, f. Venlafaxine, g. Amitriptyline, h. Escitalopram, i. Mirtazapine, j. Bupropion, k. Sertraline: Drug information. https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 10. november 2023).
10. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Fontex. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 1. februar 2021).
11. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. L5.3.8.1 Bupropion. http://legemiddelhandboka.no/ (Sist oppdatert: 7. oktober 2022).