Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Samtidig bruk av etanercept og omalizumab



Fråga: Henvendelse fra lege: Det gjelder en dame med revmatoid artritt som behandles med Arava (leflunomid) og Enbrel (etanercept). Hun har også kronisk urticaria. Kan man kombinere Xolair (omalizumab) med Enbrel?

Sammanfattning: Det er svært begrenset med dokumentasjon på samtidig bruk av omalizumab og etanercept. Det er derfor vanskelig å si noe sikkert om effekten og sikkerheten ved bruk av denne kombinasjonen. Det er foreløpig ikke dokumentasjon for farmakokinetiske interaksjoner mellom omalizumab og etanercept, men interaksjonspotensialet ved samtidig bruk av ulike IgG-legemidler er lite undersøkt. Interaksjon av farmakodynamisk karakter kan potensielt oppstå. Kombinasjonen omalizumab og etanercept kan forsøkes, med det er tilrådelig med oppfølging og monitorering av bivirkninger og eventuell endring i sykdomsaktivitet.

Svar: Omalizumab
Omalizumab er et monoklonalt antistoff indisert til behandling av allergisk astma og kronisk spontan urticaria. Omalizumab binder til humant immunglobulin E (IgE) og senker nivåene av fritt IgE. Videre nedreguleres IgE-reseptorer på celler. Ved å redusere fritt IgE og antall IgE-reseptorer begrenses frigjøring av mediatorer knyttet til den allergiske responsen ved astma. Mekanismen for hvordan disse effektene gir bedring av symptomer ved kronisk spontan urticaria er ukjent. I kliniske studier ved kronisk spontan urticaria ble omalizumab brukt i kombinasjon med antihistaminer (anti-H1, anti-H2) og leukotrienreseptor antagonister (1).

Etanercept og leflunomid
Etanercept hemmer tumor nekrose faktor (TNF)-alfa, og er et fusjonsprotein mellom humant IgG og en reseptor for TNF. Etanercept er godkjent ved flere revmatiske lidelser og psoriasis (2). Ifølge norske behandlingsanbefalinger ved revmatoid artritt kan etanercept kombineres med leflunomid dersom pasienten har utilstrekkelig respons på initial behandling med leflunomid (3).

Generelt om kombinasjon av ulike biologiske legemidler
Dokumentasjon på kombinasjon av ulike biologiske legemidler er generelt begrenset. Mesteparten av dokumentasjonen som foreligger er basert på et fåtall studier av varierende kvalitet eller kasuistikker hvor slike kombinasjoner er forsøkt i behandling av en spesifikk sykdom, som revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom eller astma. Bruk av slike kombinasjoner for komorbide inflammatoriske sykdommer er bare unntaksvis beskrevet (4).

Samtidig bruk av omalizumab og etanercept
Det mangler generelt studier som har undersøkt samtidig behandling med omalizumab og andre biologiske legemidler. Vi finner ingen advarsler om interaksjoner mellom omalizumab og etanercept ved søk i ulike interaksjonsdatabaser (5-8). Det er heller ikke nevnt noe om denne kombinasjonen i de respektive preparatomtalene (1, 2). Teoretiske betraktninger og kjennskap til hvordan disse biologiske legemidlene metaboliseres og elimineres tilsier liten risiko for farmakokinetiske interaksjoner. Etanercept består utelukkende av humane proteinkomponenter og det forventes dermed å gjennomgå proteolyse (9). I preparatomtalen til omalizumab er det angitt at CYP P450-enzym, effluks-pumper og proteinbindingsmekanismer ikke er involvert i clearance av omalizumab, og at det derfor er lite potensiale for farmakokinetiske legemiddelinteraksjoner (1).

Vi har imidlertid i forbindelse med en tidligere RELIS henvendelse funnet at en forfattergruppe diskuterer om det kan være potensiale for interaksjon mellom antistoffbaserte legemidler gjennom konkurranse for bindingsseter på et transsportprotein (føtale Fc-reseptorer/»neontale Fc receptores») (10, 11). Forfattergruppen spekulerer i om samtidig administrasjon av antistoffbaserte legemidler kan føre til at den ene fortrenges fra Fc-reseptoren, og dermed raskere brytes ned og følgelig få mindre effekt. En slik interaksjon må foreløpig anses å være teoretisk betinget, og det er per nå for lite dokumentasjon til å vurdere om dette i det hele tatt er klinisk relevant, samt om risikoen kan reduseres ved å gi preparatene på ulike tidspunkt. På den andre side foreligger det generelt begrenset dokumentasjon på samtidig bruk av ulike IgG-baserte legemidler, og interaksjonspotensialet for slike kombinasjoner er lite undersøkt. Etter vår vurdering bør man derfor være forsiktig med å administrere legemidlene på samme/tilgrensende dager.

Når det gjelder administrasjonstidspunkt vil vi også påpeke at administrasjon av flere parenterale biologiske legemidler på samme dag generelt vil kunne være en utfordring med tanke på å avdekke utløsende agens ved en eventuell allergisk reaksjon (10).

Bruk av flere immunmodulerende midler samtidig kan i teorien øke risikoen for bivirkninger som skyldes immunsuppresjon (12). Men basert på omalizumab sin spesifikke blokkering av IgE, som spiller en sentral rolle i patogenesen av allergiske sykdommer, forventes behandling med omalizumab ikke å påvirke normal immunitet (13). Imidlertid kan IgE kan være involvert i den immunologiske respons på noen helmintinfeksjoner. Omalizumab kan dermed indirekte redusere effekten av legemidler til behandling av helmintiasis eller andre parasittære infeksjoner (1). Samtidig behandling med omalizumab og etanercept kan dermed påvirke pasientens forsvar mot parasittinfeksjoner, da TNF medierer inflammasjon og modulerer cellulære immunresponser.

Bortsett fra potensielle additive effekter av bivirkninger som skyldes immunsuppresjon kan behandling med flere immunmodulerende midler også påvirke sykdommene de involverte legemidlene brukes mot. For eksempel angis artralgi å være en vanlig bivirkning ved bruk av omalizumab (1), og bruk av denne kan dermed tenkes å forverre symptomene hos pasienter med revmatisk sykdom.

Allergiske reaksjoner angis å være vanlig ved administrasjon av etanercept. Allergiske reaksjoner har inkludert angioødem og urticaria, men også alvorlige reaksjoner har forekommet (2). Urticaria er et vanlig symptom som oppstår ved anafylaksi. Pågående antihistaminbehandling og anti-IgE-behandling kan undertrykke urticaria, og fravær av urticaria bør ikke tolkes som bevis mot eventuell anafylaksi, dersom pasienten har andre anafylaksisymptomer (14).

Kasuistikker Omalizumab og etanercept
Vi har ved litteratursøk funnet en kasuistikk som beskriver en 64 år gammel kvinne som ble behandlet samtidig med omalizumab og etanercept for henholdsvis kronisk spontan urticaria og revmatoid artritt. Pasienten hadde brukt 50 mg etanercept hver 2. uke og 10 mg metotreksat en gang ukentlig i flere år før omalizumab (300 mg omalizumab subkutant hver 4. uke) ble introdusert grunnet alvorlige urticaria-symptomer. Etter tre måneders oppfølging var pasienten nesten asymptomatisk og hun opplevde ingen bivirkninger av den kombinerte behandlingen, og alle blodprøver var normale (15).

Det er også beskrevet et tilfelle der omalizumab og etanercept ble brukt samtidig hos en 62 år gammel kvinne med astma og revmatoid artritt. Behandling med etanercept ble initiert i 2018, mens omalizumab-behandling ble påbegynt i juli 2019. Etter 36 måneder brukte hun fortsatt begge de biologiske legemidlene med god sykdomskontroll av både astma og revmatoid artritt, uten noen alvorlige bivirkninger (16).

Omalizumab og andre TNF-alfa-hemmere
En retrospektiv, multisenter studie fra franske dermatologer undersøkte sikkerheten og effekten av å kombinere omalizumab, foreskrevet for kronisk spontan urticaria, og en TNF-alfa-hemmer (inkludert etanercept, adalimumab og infliksimab) foreskrevet for dermatologiske, revmatologiske eller gastrointestinale indikasjoner. Studien inkluderer 9 pasienter som fikk lagt omalizumab til eksisterende behandling med TNF-alfa -hemmer (etanercept N= 4, adalimumab N= 3, infliksimab N= 2). Behandlingsvarighet med både omalizumab og TNF-alfa-hemmer var gjennomsnittlig 7 måneder (fra 3 til 12 måneder). Kombinasjonsbehandlingen ble godt tolerert, og tillegg av omalizumab til eksisterende behandling med TNF-alfa-hemmer gav ingen mistenkte bivirkninger. Alle pasientene, bortsett fra én, hadde effekt av omalizumab mot kronisk spontan urticaria (17).

En annen retrospektiv studie rapporterer om 3 pasienter med kronisk spontan urticaria og psoriasis som ble behandlet samtidig med omalizumab og adalimumab. Ingen bivirkninger ble observert ved kombinasjonsbehandlingen. Median oppfølgingstid var 8 måneder (18).

Det er i den ovenfor nevnte litteraturen ikke presisert hvorvidt omalizumab og TNF-alfa-hemmer ble gitt på samme eller adskilte dager.

Referenser:
  1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Xolair. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 20. november 2023).
  2. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Enbrel. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 20. november 2023).
  3. Norsk revmatologisk forening. Nasjonal veileder i revmatologi. Revmatoid artritt. https://metodebok.no/ (Sist oppdatert: 7. september 2022).
  4. RELIS database 2022; spm.nr. 7119, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no)
  5. Baxter K, Preston CL, editors. Stockleys Drug Interactions (online). https://www.medicinescomplete.com/ (Søk: 29. november 2023).
  6. Statens legemiddelverk. Interaksjonssøk. https://www.legemiddelsok.no/sider/Interaksjoner.aspx (Søk: 29. november 2023).
  7. Lexi-Interact in Lexicomp in UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 29. november 2023).
  8. Lægemiddelstyrelsen (Danmark). Den Nationale Interaktionsdatabase. http://www.interaktionsdatabasen.dk/ (Søk: 29. november 2023).
  9. European Medicines Agency. Enbrel: EPAR - Scientific Discussion. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/enbrel (Sist oppdatert: 18. oktober 2006).
  10. RELIS database 2023; spm.nr. 7410, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no)
  11. Desai AK, Rosenberg AS et al. The potential impact of timing of IVIG administration on the efficacy of rituximab for immune tolerance induction for patients with Pompe disease. Clin Immunol 2020; 219: 108541.
  12. Ballow M. Secondary immunodeficiency induced by biologic therapies. Version 33.9. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 15. september 2023).
  13. Karagiannis SN, Karagiannis P et al. Immunoglobulin E and Allergy: Antibodies in immune inflammation and treatment. Microbiol Spectr 2013; 1(1). doi: 10.1128/microbiolspec.AID-0006-2012
  14. Ellis AK. Anaphylaxis: Confirming the diagnosis and determining the cause(s). version 23.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 29. oktober 2021).
  15. Ghazanfar MN, Thomsen SF. Combined treatment with omalizumab and etanercept in a patient with chronic spontaneous urticaria and rheumatoid arthritis. J Dermatolog Treat 2019; 30(4): 387-8.
  16. Malik M, Jones B et al. Dual biologic therapy for the treatment of rheumatic diseases and asthma: a case series. Rheumatol Adv Pract 2023; 7(1): rkad018.
  17. Fougerousse AC, Becherel PA et al. Combining omalizumab with another biotherapy. Acta Derm Venereol 2019; 99(4): 448-9.
  18. Yıldırım SK, Erbağcı E et al. Omalizumab treatment in combination with any other biologics: Is it really a safe duo? Australas J Dermatol 2023; 64(2): 229-233.