Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Natalizumab og amming – risiko for bivirkninger hos barnet?



Fråga: Henvendelse fra lege: Det gjelder en mor som har startet med Tysabri (natalizumab) i ammeperioden og som er bekymret for at dette går over i morsmelk og gir barnet nedsatt immunforsvar. Barnet har hyppige infeksjoner. Jeg får fram i tidligere utredninger (som er gamle) at amming frarådes. Gjelder dette fortsatt?

Sammanfattning: Vår vurdering er at det fortsatt er grunn til å være noe forsiktig med bruk av natalizumab under amming, da vi ikke kan utelukke mulighet for påvirkning av barnet gjennom morsmelk. Dersom natalizumab brukes under amming bør barnet monitoreres for mulige bivirkninger, som feber, hyppige infeksjoner, redusert melk-/matinntak og dårlig vektoppgang. Ved mistanke om påvirkning kan man vurdere å ta en blodprøve av barnet for serumkonsentrasjonsbestemmelse.

Svar: Natalizumab er et rekombinant humanisert IgG4 antistoff mot alfa-4 integrin som i Norge har multippel sklerose (MS) som eneste godkjente indikasjon. Legemidlet er også noe brukt ved moderat til alvorlig Crohns sykdom, og er godkjent for slik bruk i USA. Natalizumab bindes til adhesjonsmolekyler på leukocytter og reduserer inflammasjon gjennom å blokkere aktivering og migrasjon av mononukleære leukocytter over endotelet til inflammert vev. Ved MS hindres transmigrasjonen over blod-hjernebarrieren, samtidig som ytterligere tilstrømming av immunceller til det inflammerte vevet også hemmes. Tilsvarende antas natalizumab å hindre transmigrasjon av leukocytter til inflammert tarmvev ved Crohns sykdom, men den eksakte mekanismen er ikke fullt ut avklart og er trolig sammensatt (1-7).

Farmakokinetikk
For å kunne vurdere dokumentasjonen på overgang til morsmelk er det viktig å kjenne til noen generelle farmakokinetiske parametere for natalizumab. Natalizumab gis intravenøst eller subkutant, og godkjent dosering er 300 mg hver 4. uke (1, 2). Lengre doseringsintervall er imidlertid også omtalt i preparatomtalen (1), og har vært benyttet i enkelte av tilfellene på bruk under amming (5, 6, 8). Etter gjentatt intravenøs administrasjon av 300 mg er gjennomsnittlig maksimumskonsentrasjon i serum 110 ± 52 µg/ml og nås etter om lag tre timer (1, 4). Natalizumab har lang halveringstid. Noen kilder angir 11 dager (2, 4), mens den norske preparatomtalen angir gjennomsnittlig 28,2 dager, med variasjon fra 11,6 til 46,2 dager (1). Gjennomsnittlig serumkonsentrasjon ved steady-state, målt rett før neste dose, varierer mellom 23 og 29 µg/ml (1, 4). På grunn av den lange halveringstiden nås steady-state først etter om lag 24 uker ved dosering hver 4. uke (1, 4). Eliminasjon (clearance) er økt hos pasienter med økende vekt og hos pasienter som har utviklet antistoffer mot natalizumab, noe som kan medføre lavere serumkonsentrasjon (1, 3, 4). Ved dosering hver 6. uke angis gjennomsnittlig serumkonsentrasjon på slutten av doseringsintervallet å være om lag 60-70 % lavere enn ved dosering hver 4. uke (1).

Natalizumab og amming
Natalizumab er som nevnt et IgG4-basert legemiddel og har høy molekylvekt (149 000 D). Ut fra dette tilsier teoretiske betraktninger at legemidlet vil ha lav overgang til morsmelk, og at mesteparten vil bli degradert i magetarmkanalen til barnet. Samtidig vet vi at endogent IgG til en viss grad passerer over i morsmelk, og at føtale Fc-reseptorer i tarmen potensielt kan frakte inntatte IgG-molekyler over i barnets sirkulasjon (5, 6, 8-14). De fleste IgG-baserte legemidler er av typen IgG1, og enkelte forfattere spekulerer i om det kan være forskjell på overgang til morsmelk mellom IgG1 og IgG4-baserte legemidler, samt når i ammeperioden denne type legemidler brukes (4, 10). Eventuell lokal effekt i barnets magetarmkanal kan heller ikke sikkert utelukkes. Teoretiske betraktninger har begrenset verdi, og for å kunne vurdere sikkerheten av natalizumab under amming er det nødvendig med dokumentasjon på bruk hos ammende og diebarna.

Dokumentasjon på bruk av natalizumab ved amming er fortsatt begrenset, og vi har bare funnet to tilfeller hvor serumkonsentrasjon er undersøkt hos diebarn relatert til eksponering for natalizumab via morsmelken. Det finnes noe dokumentasjon på overgang til morsmelk, og vi har ved gjennomgang av publisert litteratur funnet at natalizumab er målt i morsmelk hos til sammen 24 kvinner, hvorav de fleste brukte legemidlet mot MS (4, 9-14). Kvaliteten på de aktuelle publikasjonene varierer imidlertid, og det er i flere tilfeller sparsom beskrivelse av mors dosering, hvor lenge mor har brukt legemidlet, samt når i ammeperioden og i doseringsintervallet prøvene er tatt. Antall melkeprøver varierer også i de ulike datasettene, fra enkeltprøver i noen tilfeller til gjentatte prøver over uker til måneder i andre tilfeller (4, 9-14). Gitt legemidlets lange halveringstid er dette noe som er av betydning.

I noen tilfeller har forfatterne beregnet barnets relative vektjusterte dose («relative infant dose, RID») på en måte som vi mener er misvisende, da de ikke synes å ha tatt hensyn til mors doseringsintervall (4, 10-12). Relativ vektjustert barnedose er et uttrykk for barnets eksponering via morsmelk relatert til mors vektjusterte terapeutiske dose, og formelen er som følgende (5):

Relativ vektjustert barnedose (RID) = (teoretisk barnedose (mg/kg kroppsvekt/døgn) / morens dose (mg/kg kroppsvekt/døgn)) x 100 %

Generelt anses risikoen for bivirkninger som følge av eksponering gjennom morsmelken å være forholdsvis liten for legemidler med RID-verdier <10 %, med mindre det dreier seg om et legemiddel med stort bivirkningspotensiale (5, 15).

Oppsummering av tilgjengelig dokumentasjon
Som nevnt foreligger det målinger av konsentrasjon av natalizumab i morsmelk for til sammen 24 kvinner, fordelt på syv publikasjoner (4, 9-14). Maksimumskonsentrasjonen målt i morsmelk har variert mellom 0,14 µg/ml og 2,83 µg/ml, og i de tilfellene hvor gjennomsnittskonsentrasjonen er oppgitt har denne variert mellom 0,06 µg/ml og 0,93 µg/ml (4, 9-14). Dette viser store individuelle forskjeller i nivå av legemidlet i morsmelk. I tillegg til antatt interindividuelle forskjeller med hensyn til både oppnådd maternal serumkonsentrasjon og grad av overgang til morsmelk, mistenker vi at disse store variasjonene også kan skyldes forskjeller med hensyn til når prøvene ble tatt. Prøver tatt kort tid etter oppstart med natalizumab vil trolig ikke godt nok gjenspeile nivået ved steady-state, og i enkelte av tilfellene ble det observert økende nivå av natalizumab i morsmelken ettersom nye infusjoner ble gitt (4, 9, 11). Vi gjennomgår nedenfor et tilfelle som illustrerer dette (4).

Kasuistikk med økende overgang til morsmelk utover i doseringsintervallet
Baker og medarbeidere publiserte den første kasuistikken på bruk av natalizumab under amming. Den beskriver en kvinne som startet med natalizumab 300 mg intravenøst hver 4. uke da barnet var 11,5 måneder. Analyser av natalizumab i morsmelkprøver tatt på ulike tidspunkt over en 50-dagers periode viste tilsynelatende relativt lave nivåer, men disse var økende utover i doseringsintervallet (noen utvalgte målinger):

Dag 1-13: Under deteksjonsgrensen (<0,25 µg/ml)
Dag 14: 0,333 µg/ml, videre økende fram til dag 20
Dag 20: 1,01 µg/ml
Dag 29 (før neste dose): 0,49 µg/ml
Dag 30 (ny dose): 0,67 µg/ml og videre økende fram til dag 50
Dag 50 (siste måling): 2,83 µg/ml
Gjennomsnittlig natalizumabkonsentrasjon i melk i denne 50-dagers perioden var 0,93 µg/ml (4).

Forfatterne beregnet ut fra gjennomsnittsnivået av natalizumab i melken en RID-verdi på 1,74 %, og ut fra den høyeste målingen på dag 50 en RID-verdi på 5,3 %. De bemerker at dette er forholdsvis høyt til å være et antistoffbasert legemiddel, samt at det er uvisst om konsentrasjon i melken vil kunne øke ytterligere også etter 50 dager, med tanke på at det kan ta opptil 24 uker før steady-state serumkonsentrasjon oppnås. Videre påpeker de at selv om man normalt antar at denne type legemiddel i stor grad vil nedbrytes i barnets GI-trakt kan man ikke utelukke noe absorpsjon via føtal Fc-reseptor (4). Vi er enige med forfatterne i dette resonnementet, men stiller spørsmålstegn ved deres utredning av RID-verdiene, da vi mener at det ikke blir riktig å sammenligne barnets daglige dose med mors totale dose (300 mg gitt hver 4. uke), slik de synes å ha gjort.

Vår beregning av RID-verdi basert på data fra kasuistikken til Baker og medarbeidere
Hvis man tar utgangpunkt i gjennomsnittskonsentrasjonen i morsmelken og den høyeste målingen på dag 50 vil teoretisk barnedose av natalizumab i denne kasuistikken være henholdsvis 0,14 mg/kg og 0,43 mg/kg per dag. Forfatterne angir at de i sine beregninger har tatt utgangspunkt i en maternal vekt på 75 kg. Mors dose per 4 uker (28 dager) blir da 4 mg/kg. Hvis vi tar utgangspunkt i gjennomsnittskonsentrasjon i melken blir barnets kumulative dose over 4 uker: 0,14 mg/kg x 28 = 3,9 mg/kg, altså nesten tilsvarende mors vektjusterte dose, og vi snakker da om svært høye RID-verdier ( > 50 %). Dette er etter vår mening bekymringsfullt, selv om gastrointestinal biotilgjengelighet, som nevnt, antas å være beskjeden. I den sammenheng er det relevant å nevne et tilfelle hvor det IgG-baserte legemidlet infliksimab (en TNF-alfa-hemmer) ble påvist i blodet til et fire måneder gammelt spedbarn som følge av eksponering via morsmelk. Barnets serumkonsentrasjon var målt til 2,2 % av morens serumkonsentrasjon, og moren valgte å avslutte ammingen. Moren hadde ikke brukt infliksimab under svangerskapet og bare delammet etter oppstart av infliksimab. Selv om det generelt ikke forventes, illustrerer tilfellet med infliksimab at man i sjeldne tilfeller ikke kan utelukke en viss absorpsjon av IgG-baserte legemidler fra tarmen hos diebarn (16).

Det kan for øvrig stilles spørsmålstegn ved om man i det hele tatt kan beregne RID-verdier for parenterale legemidler som gis med lange intervaller, men hvis man først skal gjøre det mener vi at man ved utregning må ta utgangspunkt i samme «doseringsintervall» for barn og mor. Baker og medarbeidere nevner ikke om det ble observert noen bivirkninger hos det aktuelle barnet, men fordi barnet var om lag et år og bare delammet, vil den totale eksponeringen gjennom morsmelken trolig ha vært noe lavere enn beregningene tilsier, da disse tar utgangpunkt i inntatt mengde melk ved fullamming (150 ml per kg kroppsvekt per døgn). Samtidig kjenner vi ikke nødvendigvis til maksimumskonsentrasjonen i melk i dette tilfellet, da det ikke ble foretatt målinger etter dag 50. Det er heller ikke oppgitt hvor lenge barnet ble fulgt opp i ettertid med tanke på eventuelle bivirkninger og hvor lenge mor ammet utover de 50 dagene studien varte (4).

Oppsummering av de øvrige kasuistikkene/kasusseriene
Kasuistikken av Baker og medarbeidere er det tilfellet med til nå høyest påvist overgang til morsmelk, og maksimal- og gjennomsnittskonsentrasjon, samt beregnede RID-verdier. I påfølgende publikasjoner har følgende verdier vært oppgitt:

0,88 µg/ml (makskons) og 0,17 µg/ml (gjennomsnittskons) RID: 1,1 % (basert på N=1) (11).
1,89 µg/ml (makskons) (basert på N=2) (13).
0,46 µg/ml (makskons) (basert på N=2) (14).
0,14 µg/ml (makskons) RID: 0,5 % (basert på N=3) (12).
0,41 µg/ml (makskons) (basert på N=4) (9).
0,31 µg/ml (makskons) og 0,06 µg/ml (gjennomsnittskons) RID: 0,04 % (basert på N=11) (10).

I noen få tilfeller hvor det ble tatt korresponderende serumkonsentrasjonsmålinger av mor var melk/plasma-ratio varierende fra 0,05 % til 5,4 % (10-12). Dette bekrefter svært varierende overgang til morsmelk, samt at konsentrasjon i morsmelk er betydelig lavere enn serumkonsentrasjon.

I tillegg til i kasuistikken til Baker og medarbeidere er RID-verdier beregnet i ytterligere tre tilfeller, men også i disse er beregnede RID-verdier basert på barnets antatt vektjusterte daglige inntak av natalizumab gjennom morsmelken mot mors totale dose per doseintervall (4 eller 6 uker). Etter våre beregninger vil mer riktigere RID-verdier være henholdsvis 27 % (istedenfor 1,1 % som forfatterne angir (11)), 15-20 % (istedenfor 0,5 % som forfatterne angir (12)) og 5 % (istedenfor 0,04 % som forfatterne angir (10)). Vi vil også påpeke at dette er konservative estimat basert på gjennomsnittskonsentrasjonene i de tilfellene dette er oppgitt.

Serumkonsentrasjonsmålinger hos diebarn
Så vidt vi kan se er det bare beskrevet to tilfeller hvor det har vært gjort serumkonsentrasjonsmålinger av barn som har vært eksponert for natalizumab under amming (12). Blodprøver ble tatt av barna henholdsvis 13 og 50 dager etter første maternale dose postpartum, uten at det ble påvist detekterbare nivå. Disse barna tilhørte publikasjonen med lavest påviste maksimumskonsentrasjon av natalizumab i morsmelk; 0,14 µg/ml, og er dermed ikke nødvendigvis representative for alle tilfeller med eksponering gjennom morsmelk. I tillegg ble blodprøvene av barna tatt tidlig etter start med eksponering for natalizumab i morsmelken, og vil således ikke fange opp eventuell akkumulering hos barnet som følge av langvarig eksponering gjennom melken. Det er også usikkert i hvilken grad de aktuelle mødrene hadde steady-state nivå av natalizumab på dette tidspunktet, da det ikke fremgår klart om de også hadde brukt legemidlet i svangerskapet, og i så fall hvor lenge det var siden forrige infusjon da denne første postpartum infusjonen ble gitt. Laveste deteksjonsgrense er heller ikke oppgitt (12).

Så langt ingen bivirkninger rapportert ved bruk under amming
Vi har ikke funnet at det så langt er rapportert om bivirkninger som man har tilskrevet eksponering for natalizumab under amming, og det er betryggende. Samtidig er trolig erfaringen fortsatt begrenset, og vi kan ikke i de publiserte tilfellene se at det har vært systematisk oppfølging av de eksponerte barna, med for eksempel gjentatte blodprøver (4-6, 8-10). Etter eksponering i siste del av svangerskapet er det flere rapporter om hematologiske bivirkninger, spesielt anemi og trombocytopeni, hos de nyfødte barna (5, 12, 17, 18).

Anbefalinger
Som følge av begrenset mengde data og at det er rapportert varierende overgang til morsmelk har flere kilder, inkludert RELIS, vært tilbakeholde med å anbefale natalizumab under amming (19). Flere fagmiljøer synes imidlertid å ha åpnet for at man kan vurdere bruk av natalizumab under amming, muligens delvis på bakgrunn av publikasjonene som etter vår vurdering noe misvisende har argumentert med RID-verdier langt under 10 % (5, 8, 17, 18, 20-22). I enkelte andre fagmiljøer har man ikke kommet frem til konsensus om bruk av natalizumab ved amming (23, 24).

Oppslagsverket Hale Medications and mothers milk angir at natalizumab kan vurderes brukt under amming, men understreker at det er lite langtidsdata på sikkerheten ved slik bruk. De anbefaler derfor en viss forsiktighet med bruk under amming, og angir at det er viktig at den enkelte kvinne forstår både fordelene og risiko ved bruk av denne type medisin under amming. Dersom natalizumab brukes under amming, anbefaler de at barnet monitoreres for mulige bivirkninger, blant annet i form av feber, hyppige infeksjoner, redusert melk-/matinntak og dårlig vektoppgang (5).

Vår vurdering
Erfaringen med bruk under amming er fortsatt begrenset, og tilgjengelige dokumentasjon beheftet med metodologiske svakheter. Det er etter vår vurdering nødvendig med flere serumkonsentrasjonsmålinger av eksponerte diebarn, og da etter tilstrekkelig tid med eksponering via morsmelken, slik at man eventuelt kan få verifisert antatt minimal systemisk biotilgjengelighet. Det er også nødvendig med flere målinger i morsmelk ved dokumenterte steady-state nivå hos mor, samt flere tilfeller med målinger på ulike tidspunkt i ammeperioden, slik at man kan fange opp eventuelle endringer i overgang eller akkumulering. Vi mener også at det er nødvendig med flere målinger hos kvinner som først starter med natalizumab i ammeperioden, og som dermed ikke kan ha utviklet antistoffer mot natalizumab.

Dataene som foreligger per i dag viser varierende overgang til morsmelk, men med forholdsvis høye teoretiske kumulative vektjusterte barnedoser sammenlignet mødrenes vektjusterte terapeutiske dose. Til tross for antatt minimal gastrointestinal absorpsjon, mener vi at tilgjengelige data viser at man ikke kan utelukke mulighet for at diebarn kan bli påvirket som følge av eksponering via morsmelk. Den svenske kilden Janusinfo, er av samme oppfatning (6). Siden dette er et immunsuppressivum, kan man i så fall ikke utelukke mulighet for økt infeksjonsrisiko. Samtidig kan det være vanskelig å vurdere hva som er normal hyppighet av infeksjoner. Vi har sjekket om det er mulig å få foretatt serumkonsentrasjonsanalyser av natalizumab, og funnet at Medisinsk biokjemi ved Oslo Universitetssykehus kan foreta slike analyser. Det er altså mulig å analysere natalizumab i en blodprøve fra barnet. Hvorvidt det også kan være mulig å få målt konsentrasjon i melkeprøve kan diskuteres med fagansvarlig ved laboratoriet (25).

Referenser:
  1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Tysabri. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 20. november 2023).
  2. Clinical Pharmacology database. Natalizumab. Elsevier, Inc. https://www.clinicalkey.com/pharmacology/login (Lest: desember 2023).
  3. Li H, Shi FH et al. A review on clinical pharmacokinetics, pharmacodynamics, and pharmacogenomics of natalizumab: A humanized anti-a4 integrin monoclonal antibody. Curr Drug Metab 2018; 19(14): 1213-23.
  4. Baker TE, Cooper SD et al. Transfer of natalizumab into breast milk in a mother with multiple sclerosis. J Hum Lact 2015; 31: 233–6.
  5. Hale TW, Krutsch K, editors. Medications and mothers milk 2023; 20th ed.: 471-2.
  6. Avdelningen för klinisk farmakologi, Karolinska universitetssjukhuset. Janusmed amning. Natalizumab. https://www.janusinfo.se/beslutsstod/janusmedamning/ (Søk: 9. november 2023).
  7. U.S. Food and Drug Administration (FDA). Label information Tysabri. https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/ (Godkjent: 25. oktober 2023).
  8. National Library of Medicine (USA). Drugs and Lactation database (LactMed). Natalizumab. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK501922/ (Sist oppdatert: 15. april 2023).
  9. Proschmann U, Thomas K et al. Natalizumab during pregnancy and lactation. Mult Scler 2018; 24: 1627–34.
  10. Proschmann U, Haase R et al. Drug and neurofilament levels in serum and breastmilk of women with multiple sclerosis exposed to natalizumab during pregnancy and lactation. Front Immunol 2021; 12: 715195.
  11. Callegari I, Schneider M et al. Natalizumab in cerebrospinal fluid and breastmilk of patients with multiple sclerosis. Ther Adv Neurol Disord 2023; 16: 17562864221150040.
  12. Ciplea AI, Langer-Gould et al. Monoclonal antibody treatment during pregnancy and/or lactation in women with MS or neuromyelitis optica spectrum disorder. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2020; 7: e723.
  13. Hainke U, Sehr T et al. Natalizumab: Passage into breast milk and neonatal blood. Mult Scler 2015; 23: 690–Abstract EP1324.
  14. Matro R, Martin CF et al. Exposure concentrations of infants breastfed by women receiving biologic therapies for inflammatory bowel diseases and effects of breastfeeding on infections and development. Gastroenterology 2018; 155(3): 696-704.
  15. Norsk legemiddelhåndbok. G8 Amming og legemidler. https://www.legemiddelhandboka.no/ (Sist oppdatert: 15. mai 2029).
  16. RELIS database 2022; spm.nr. 6979, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no)
  17. Krysko KM, Dobson R et al. Family planning considerations in people with multiple sclerosis. Lancet Neurol 2023; 22: 350–66.
  18. Gklinos P, Dobson R. Monoclonal antibodies in pregnancy and breastfeeding in patients with multiple sclerosis: A review and an updated clinical guide. Pharmaceuticals 2023; 16(5): 770.
  19. RELIS database 2015; spm.nr. 5629, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no)
  20. Torkildsen Ø, Rød BE et al. Breastfeeding and treatment for multiple sclerosis. Tidsskr Nor Laegeforen 2022; 142(15).
  21. Landi D, Marfia GA. Exposure to natalizumab during pregnancy and lactation is safe - Yes. Mult Scler 2020; 26(8): 887-9.
  22. Ciplea AI, Hellwig K. Exposure to natalizumab during pregnancy and lactation is safe - Commentary. Mult Scler 2020; 26(8): 892-3.
  23. Airas L. Exposure to natalizumab during pregnancy and lactation is safe - No. Mult Scler 2020; 26(8): 889-91.
  24. Oreja-Guevara C, Tintoré M et al. Family planning in fertile-age patients with multiple sclerosis (MS) (ConPlanEM Study): Delphi consensus statements. Cureus 2023; 15(8): e44056.
  25. Overlege. Avdeling for Medisinsk biokjemi, Oslo universitetssykehus, pers.medd. 8. desember 2023.