Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Farmakokinetiske og farmakodynamiske forskjeller mellom oksykodon og morfin



Fråga: Henvendelse fra en legemiddelkomité ved et universitetssykehus med spørsmål om farmakokinetiske og farmakodynamiske forskjeller mellom oksykodon og morfin:


  1. Er oksykodon bedre egnet ved nyresvikt enn morfin? Hvor alvorlig må nyresvikten være for at det oppstår risiko for akkumulering av aktiv morfinmetabolitt?

  2. Hvordan er de ulike oksykodonpreparatene formulert? Er det noen formuleringer med flerfasisk frigivelse hvor noe frigis hurtig og resten forsinket?

  3. Hva finnes av dokumentasjon for påstanden om at oksykodon gir hurtigere innsettende effekt enn morfin?

  4. Hva finnes av dokumentasjon for påstanden om at oksykodon gir mindre kvalme enn morfin? Dette gjelder både ved generell smertelindring, og når gitt preoperativt eller postoperativt.

  5. Hva finnes av dokumentasjon vedrørende forskjeller i avhengighetspotensialet ved de to opioidene?

    6. Sammanfattning: Oksykodon er et alternativ til morfin ved redusert nyrefunksjon og behov for gjentatte doser opioider, men vær oppmerksom på at også oksykodon krever dosereduksjon samt at CYP-metabolisme øker risikoen for legemiddelinteraksjoner. Depotpreparatet OxyContin, som inneholder oksykodon, har ifølge norsk preparatomtale et bifasisk absorpsjonsmønster, hvilket ikke er angitt for Reltebon, som er vurdert av Legemiddelverket som byttbart med OxyContin. Eventuelle små forskjeller i formulering og frigivning må følgelig antas å ikke ha noen klinisk konsekvens. Flere kilder antyder at oksykodon virker raskere enn morfin, men dokumentasjonsgrunnlaget er sparsomt. Vi har ikke funnet dokumentasjon for at oksykodon på generelt grunnlag gir mindre kvalme enn morfin. Det finnes noe dokumentasjon på at oksykodon skårer høyere på «liking» (hvor godt man liker rusopplevelsen) og har høyere misbrukspotensial enn andre opioider, inkludert morfin, men det er usikkert om dette er overførbart til smertebehandling i ulike kliniske settinger i sykehus.

    Svar: Innledningsvis vil vi gjøre oppmerksom på at denne utredningen fra RELIS er gjort med begrensede ressurser. Problemstillingene er omfattende og det kan finnes ressurser vi ikke har tilgang på som kan endre konklusjonen. Det kan også komme ny informasjon i fremtiden som endrer konklusjonen. Utredningen kan ikke betegnes som en systematisk oversiktsartikkel av vitenskapelig karakter og er heller ikke fagfellevurdert.

    Overordnet konklusjon
    Oksykodon er et alternativ til morfin ved redusert nyrefunksjon og behov for gjentatte doser opioider, men vær oppmerksom på at også oksykodon krever dosereduksjon samt at CYP-metabolisme øker risikoen for legemiddelinteraksjoner. Depotpreparatet OxyContin, som inneholder oksykodon, har ifølge norsk preparatomtale et bifasisk absorpsjonsmønster, hvilket ikke er angitt for Reltebon, som er vurdert av Legemiddelverket som byttbart med OxyContin. Eventuelle små forskjeller i formulering og frigivning må følgelig antas å ikke ha noen klinisk konsekvens. Flere kilder antyder at oksykodon virker raskere enn morfin, men dokumentasjonsgrunnlaget er sparsomt. Vi har ikke funnet dokumentasjon for at oksykodon på generelt grunnlag gir mindre kvalme enn morfin. Det finnes noe dokumentasjon på at oksykodon skårer høyere på «liking» (hvor godt man liker rusopplevelsen) og har høyere misbrukspotensial enn andre opioider, inkludert morfin, men det er usikkert om dette er overførbart til smertebehandling i ulike kliniske settinger i sykehus. Hvert spørsmål er grundigere besvart under.

    Tabell: Farmakokinetikk for morfin versus oksykodon (1,2)

    MorfinOksykodon
    Biotilgjengelighet10-50 %, avhengig av formulering50-90 %
    Halveringstid2-4 timer (morfin-6-glukuronid: 3-5 timer)Ca. 3 timer
    MetabolismeGlukuronideringCYP3A4, CYP2D6
    MetabolitterSvært aktive, bl.a. morfin-6-glukuronidInaktive/svakt aktive
    EliminasjonMetabolisme, renal eliminasjon (ca. 12 % uomdannet morfin)Metabolisme, renal eliminasjon (ca. 20 % uomdannet oksykodon)
    Relativ potensSe oksykodon Intravenøst: Ekvipotent med morfin. Peroralt: Ca. dobbelt så potent som morfin

    1. Er oksykodon bedre egnet ved nyresvikt enn morfin? Hvor alvorlig må nyresvikten være for at det oppstår risiko for akkumulering av aktiv morfinmetabolitt?
    Både oksykodon og morfin omdannes til metabolitter som elimineres i urin, sammen med en liten andel uomdannet legemiddel. Oksykodon omdannes til metabolitter som har varierende grad av analgetisk effekt, men disse anses ikke å være klinisk relevante. Preparatomtalen angir at pasienter med lett, moderat og sterkt nedsatt nyrefunksjon har henholdsvis 1,5, 1,7 og 2,3 ganger økt areal under kurve (AUC) for oksykodon sammenlignet med pasienter med normal nyrefunksjon. Ved nedsatt nyrefunksjon anbefaler derfor produsenten at startdosen med oksykodon reduseres med 50 % (se under for detaljer vedrørende nyrefunksjon og doseanbefalinger) (3). Morfin omdannes blant annet til en svært aktiv metabolitt, morfin-6-glukuronid, som skilles ut i urin. Ved redusert nyrefunksjon er det derfor fare for akkumulering av denne metabolitten, spesielt ved gjentatt dosering, med overdosering som mulig resultat. Preparatomtalen angir at dosereduksjon er anbefalt hos pasienter med sterkt nedsatt nyrefunksjon, men angir ingen spesifikke doseringsanbefalinger (4).

    I 2013 skrev RELIS en utredning om valg av smertestillende ved redusert nyrefunksjon. Konklusjonen var at nedsatt nyrefunksjon gir risiko for akkumulering og overdosering for alle opioider, og at morfin er det opioidet som påvirkes mest av nedsatt nyrefunksjonen. Akkumulering av morfins aktive metabolitt vil kunne gi overdosesymptomer flere timer etter siste dosering, og ved nyresvikt er det angitt opptil 24 timer i noen kilder. Det er derfor viktig at pasienter med nedsatt nyrefunksjon som får morfin overvåkes nøye over tid, også etter at siste dose er administrert. Dette er spesielt viktig ved bruk av depotformulering. RELIS konkluderte med at oksykodon kan være et rasjonelt alternativ ved behov for sterke opioider ved nedsatt nyrefunksjon (5). Ettersom utredningen er 10 år gammel har vi gjort oppdaterte søk i Lexicomp og The Renal Drug Handbook med hensyn til doseringsanbefalinger ved ulike grader av nyrefunksjon. Funnene er oppsummert i tabeller under. Merk at Lexicomp graderer nyrefunksjon etter kreatininclearance, mens The Renal Drug Handbook graderer etter estimert GFR.

    I Lexicomp er følgende dosering av oksykodon og morfin angitt ved redusert nyrefunksjon (6ab):
    VirkestoffKreatininclearance
    > 60 ml/min30-60 ml/min< 30 ml/min
    OksykodonVanlig dose Hurtigvirkende: 50-75 % av vanlig dose, minst 6 timers doseringsintervall. Depot: 50-75 % av vanlig dose Hurtigvirkende: 50 % av vanlig dose, minst 8 timers doseringsintervall. Depot: Unngå bruk.
    MorfinVanlig dose Vurder alternativt opioid*. Hvis nødvendig: 50-75 % av vanlig dose, vurder å øke doseringsintervallet. Unngå bruk*. Hvis nødvendig: 25-50 % av vanlig dose, vurder å øke doseringsintervallet.
    *Morfin i depotformulering bør unngås hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon

    I The Renal Drug Handbook er følgende dosering av oksykodon og morfin angitt ved redusert nyrefunksjon (7ab):
    VirkestoffEstimert GFR
    > 50 ml/min20-50 ml/min10-20 ml/min<10 ml/min
    OksykodonVanlig doseStart med 75 % av vanlig dose Start med 75 % av vanlig dose Start med lav dose, for eksempel 50 % av vanlig dose
    MorfinVanlig doseStart med 75 % av vanlig doseStart med lav dose (50 % av vanlig dose), for eksempel 2,5-5 mg og forlenget doseringsintervall. Titrer etter respons Start med lav dose (25 % av vanlig dose), for eksempel 1,25–2,5 mg og forlenget doseringsintervall. Titrer etter respons

    I The Renal Drug Handbook oppgis det at halveringstiden av morfin-6-glukuronid er økt fra 3-5 timer ved normal nyrefunksjon til omtrent 50 timer ved etablert nyresvikt. Det anbefales å ha nalokson tilgjengelig ved administrering av morfin til pasienter med nedsatt nyrefunksjon (7b).

    Konklusjon
    Det er ikke angitt noen grense for når reduksjon i nyrefunksjon gir akkumulering av morfinmetabolitt, men mest sannsynlig oppstår det i et kontinuum med gradvis forverring av nyrefunksjon. Gjentatt dosering og bruk av depotformulering øker risikoen for akkumulering og overdosering hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Morfin kan likevel gis ved nedsatt nyrefunksjon, men dosen bør reduseres, doseringsintervallet forlenges og depotformulering unngås. Pasientene må overvåkes nøye over tid, også etter at siste dose er administrert. Oksykodon kan være et rasjonelt alternativ til morfin hvor man unngår akkumulering av potent metabolitt, men også for oksykodon er det tilrådelig å redusere dosen og eventuelt øke doseringsintervallet ved nedsatt nyrefunksjon. Vær også oppmerksom på muligheten for farmakokinetiske interaksjoner ved bruk av oksykodon, grunnet metabolisme via CYP-enzymer (CYP3A4 og CYP2D6).

    2. Hvordan er de ulike oksykodonpreparatene formulert? Er det noen formuleringer med flerfasisk frigivelse hvor noe frigis hurtig og resten forsinket?
    Korttidsvirkende formuleringer av oksykodon finnes som kapsler, mikstur og intravenøs/subkutan væske. Langtidsvirkende formuleringer av oksykodon finnes som depottabletter. To depotpreparater har markedsføringstillatelse i Norge: OxyContin og Reltebon (3, 8). I tillegg finnes kombinasjonspreparater med nalokson: Targiniq og Tanonalla (9, 10).

    I preparatomtalen til Reltebon er det angitt at tid til maksimal plasmakonsentrasjon er ca. 3 timer (8). Tilsvarende er det angitt for OxyContin at tid til maksimal analgetisk effekt er 3 timer. Videre angis det at OxyContin har et bifasisk absorpsjonsmønster med tilsynelatende absorpsjonshalveringstider på 0,6 og 6,2 timer, som betyr at den første absorpsjonsfasen er relativt hurtig, etterfulgt av en mer langsom absorpsjonsfase. Det er imidlertid ikke oppgitt hvor mye legemiddel som frigjøres i hver fase (3). Tilsvarende er ikke angitt for Reltebon. Vi vil derfor i utgangspunktet anta at denne ikke har bifasisk frigivelse, men det er vanskelig å si noe sikkert om dette (8). Norsk legemiddelhåndbok angir at for depottabletter med oksykodon varierer farmakokinetikken noe mellom ulike preparater og at «for OxyContin er responstiden så kort at det har blitt vanlig å bruke den som ledd i basisbehandlingen av akutt postoperativ smertebehandling» (1). Denne informasjonen utdypes ikke nærmere og er uten referanser.

    I 2020 fikk RELIS en henvendelse som blant annet omhandlet overnevnte mulige kinetikkforskjeller mellom Reltebon og OxyContin, og om preparatene i så fall kan kalles synonyme. I svaret fra RELIS ble det diskutert at flere kilder oppgir at OxyContin har et bifasisk absorpsjonsmønster, som altså ikke er oppgitt for Reltebon. Det ble spekulert i om eventuelle forskjeller i sammensetning av de respektive depotformuleringene kan medføre noe ulik frigjøring av legemiddel. OxyContin og Reltebon er vurdert som byttbare uten merknader av Statens legemiddelverk, som betyr at preparatene er vurdert å være både bioekvivalente og medisinsk likeverdige. Det henvises også til bioekvivalensstudier for Reltebon hvor AUC og Cmax var innenfor det statistiske kravet (11 - vedlagt).

    Når det gjelder kombinasjonspreparatene med nalokson fremkommer det ikke tydelig av preparatomtalene hvordan disse er formulert eller når Cmax og Tmax oppnås. Følgende angis: «De farmakokinetiske egenskapene til oksykodon fra Targiniq er ekvivalente med egenskapene fra oksykodonhydroklorid depottabletter gitt sammen med naloksonhydroklorid depottabletter» (9). Tilsvarende er angitt i preparatomtalen for Tanonalla (10).

    Med bakgrunn i tilgjengelig informasjon eksisterer det fortsatt uklarheter rundt formulering og absorpsjonsmønster til de ulike oksykodonpreparatene, som Statens legemiddelverk har vurdert å være likeverdige preparater. Vi har derfor sendt en henvendelse til Statens legemiddelverk for en oppklaring. Et eventuelt svar derfra vil bli ettersendt.

    Konklusjon
    Preparatomtalen til OxyContin angir at absorpsjonen er bifasisk, mens det ikke angis noe om dette for Reltebon. De to depotpreparatene er imidlertid vurdert som byttbare av Statens legemiddelverk, som betyr at de er vurdert som bioekvivalente. Følgelig må eventuelle forskjeller i formulering og frigivning antas å ikke ha noen klinisk konsekvens. Det er noe uklart hvilken type formulering kombinasjonspreparatene med nalokson har.

    3. Hva finnes av dokumentasjon for påstanden om at oksykodon gir hurtigere innsettende effekt enn morfin?
    Peroral administrasjon ved akutt smerte, postoperativt og kreft
    I preparatomtalen er det angitt at maksimal analgetisk effekt oppnås etter 1-2 timer ved bruk av hurtigvirkende morfintabletter (12). Tilsvarende farmakodynamisk parameter angis ikke i preparatomtalen til hurtigvirkende oksykodontabletter, men det angis en farmakokinetisk parameter - maksimal plasmakonsentrasjon - som oppnås etter ca. 1 time (13). En antar at plasmakonsentrasjon korrelerer med effekt, og således kan det ved indirekte sammenligning se ut til at de to opioidene har omtrent lik tid til effekt, om enn muligens med noe større variasjon for morfin. For depotpreparater er det angitt maksimal analgetisk effekt etter 2-6 timer for morfin og 3 timer for oksykodon (3,4). Norsk Legemiddelhåndbok oppgir responstid på 0,5-1 time for oksykodon tabletter og 1 time for morfin tabletter og mikstur (1, 2). Indirekte sammenligninger av informasjon i preparatomtaler gir imidlertid ikke tilstrekkelig grunnlag til å slå fast om det ene virker raskere enn det andre.

    I 2013 fikk RELIS spørsmål om morfin eller oksykodon er best egnet ved akutt smertebehandling. RELIS konkluderte da med at det ikke er holdepunkter for klinisk relevant forskjell i effekt av de to opioidene ved sterke smerter (14). Blant annet henviste RELIS til egen litteraturgjennomgang i 2006 (15) og en artikkel i Tidsskriftet for den norske legeforening i 2010 (16), som begge konkluderte med at det ikke finnes overbevisende evidens for at oksykodon gir bedre smertelindring enn morfin. Dette gjaldt i flere kliniske settinger, som postoperativt og ved kreftrelaterte smerter. I 2019 utredet RELIS på nytt en lignende henvendelse om valg av opioid ved postoperative smerter, og kunne også her konkludere med at det er lite evidens for å velge ett opioid fremfor et annet ved akutte smerter generelt eller ved postoperative smerter spesielt (17).

    Cochrane publiserte i 2022 en oppdatert systematisk oversiktsartikkel og metaanalyse for oksykodon ved kreftrelatert smerte. Tid til effekt ble ikke rapportert, men vi mener budskapet likevel er relevant. Studien inkluderte 24 randomiserte kontrollerte studier (RCT) som sammenlignet depotformuleringer av oksykodon og morfin, og konklusjonen var at det ikke var relevante forskjeller i effekt. Om noe gikk resultatene i favør av morfin statistisk sett, men den kliniske relevansen av en eventuell forskjell ble vurdert som lav eller null. Forfatterne uttalte at ytterligere studier som sammenligner oksykodon og morfin ved kreftrelatert smerte ikke er hensiktsmessig grunnet mangel på vesentlige forskjeller i eksisterende studier (18). Vi har ved oppdaterte søk i PubMed ikke funnet ytterligere RCTer som har sammenlignet ekvipotente perorale doser av oksykodon og morfin med tid til effekt (anslagstid) som endepunkt.

    Intravenøs administrasjon ved postoperativ smerte
    I preparatomtalen angis det at ved intravenøs (i.v.) administrasjon av morfin inntrer effekt straks og maksimal analgetisk effekt oppnås etter ca. 20 minutter (12). Preparatomtalen for oksykodon gir ikke informasjon om tid til effekt ved i.v. administrasjon (13). I overnevnte artikkel i Tidsskrift for den norske legeforening fra 2010 angis det at anslagstiden ved i.v. administrasjon er 30 minutter for oksykodon og 45 minutter for morfin. Det er ikke angitt en referanse for denne informasjonen (16). Imidlertid finner vi i en litteraturgjennomgang fra RELIS i 2006 to små RCTer som sammenlignet like doser oksykodon og morfin gitt i.v., og vi antar at den ene kan være kilden bak informasjonen i Tidsskrift-artikkelen (15). Vi vil diskutere begge RCTene grundig under.

    Den ene RCTen ble publisert i 1991 av Kälso og medforfattere, som hadde studert pasienter med postoperative smerter etter bukkirurgi (N=39). Pasientene ble observert i totalt 2 timer postoperativt. De ble randomisert til doser á 0,05 mg/kg morfin eller oksykodon som ble administrert i.v. hvert 5. minutt, frem til de ikke ba om flere doser («first state of pain relief»). Gruppen som fikk oksykodon nådde «first state of pain relief» etter i gjennomsnitt 28 minutter versus 46 minutter for gruppen som fikk morfin, og forskjellen var statistisk signifikant. Vi antar at dette kan være kilden til Tidsskriftet-artikkelen nevnt over. Oksykodon-gruppen hadde behov for lavere totaldose enn morfin-gruppen (21 mg versus 34 mg). Forfatterne anga at fordi pasientene i morfin-gruppen krevde høyere doser enn i oksykodon-gruppen, og fordi studien var designet slik at pasientene fikk smertestillende i faste doser hvert 5. minutt, kunne dette forklare at det tok lenger tid å oppnå «first state of pain relief». Det ble også diskutert om lavere fettløselighet av morfin og langsommere passasje over blod-hjerne-barrieren kunne være en annen årsak til forskjell i tid til effekt og eventuelt lavere initial potens (19).

    Den andre RCTen ble publisert i 1998 av Silvasti og medforfattere, som hadde studert pasienter som hadde gjennomgått ryggkirurgi eller plastisk brystrekonstruksjon (N=49). Pasientene ble randomisert til enten 45 ug/kg morfin eller 30 ug/kg oksykodon administrert av pasientene selv via en intravenøs pumpe. Forfatterne forklarte at doseratioen på 2:3 ble valgt på grunn av funnene til Kälso og medforfattere i studien fra 1991 (se over). Silvastis studie varte i ett døgn og analgetisk effekt ble målt etter 3, 9 og 24 timer. Resultatene viste at det ikke var forskjell i analgetisk effekt ved de gitte tidspunktene. For å få effektiv smertelindring, måtte oksykodon-gruppen, som fikk 30 ug/kg per dose, administrere 1,5 ganger flere doser enn morfin-gruppen, som fikk 45 ug/kg per dose. Silvasti og medarbeidere konkluderer ut fra sine resultater at oksykodon og morfin gir lik smertelindring og kan ansees som ekvipotente (20).

    I en artikkel i Tidsskriftet for den norske legeforeningen fra 2016 om valg av opioid som erstatning for ketobemidon ved akutte smerter, angir forfatterne at i.v. oksykodon har raskere innsettende analgetisk effekt enn i.v. morfin og derfor er lettere å titrere ved akutte, sterke smerter (21). Det henvises til en norsk RCT (N=91) av Lentz og medforfattere. Like doser (1:1) i.v. oksykodon eller morfin ble gitt til postoperative pasienter som hadde gjennomgått laparoskopisk hysterektomi. Pasientene administrerte smertestillende selv etter behov via pumpe (pasientkontrollert analgesi) og studien pågikk i 24 timer. Over perioden hadde pasientene i oksykodon-gruppen statistisk signifikant lavere behov for opioider enn pasientene i morfin-gruppen (13,1 mg versus 22,0 mg). Det gikk statistisk signifikant flere minutter før pasientene som hadde fått oksykodon ba om ny dose smertestillende enn for pasientene som hadde fått morfin (20 min versus 16 min, p=0,038) (22). Studien viser at oksykodon gir smertelindring av noe lenger varighet, men vi kan imidlertid ikke finne tid til effekt som endepunkt i artikkelen.

    I en systematisk oversiktsartikkel om intravenøs oksykodon versus andre opioider ved akutt postoperativ smerte, publisert i 2019 av Raff og medarbeidere, og forøvrig finansiert av legemiddelselskapet Mundipharma, som produserer OxyContin, diskuteres to små RCTer som sammenlignet like doser i.v. oksykodon versus morfin. Forfatterne diskuterer hvorvidt lavere oksykodon-behov i enkelte av studiene kan skyldes raskere transport over blod-hjerne-barrieren og derfor mulig raskere analgetisk effekt enn av morfin (23). Den ene av de to RCTene var den norske studien av Lentz og medforfattere nevnt ovenfor (22). Den andre var en lignende RCT fra Danmark, publisert i 2013 av Pedersen og medforfattere, hvor de randomiserte pasienter som hadde gjennomgått perkutan nefrolitotomi (N=44) til 0,1 mg/kg oksykodon eller morfin. Pasientene fikk én dose opioid ved slutten av anestesien og ble deretter registrert for smerter hvert 15. minutt. Dersom smerteskår lå over en viss grenseverdi, fikk pasientene ytterligere en dose. Studietiden var 4 timer og gruppene hadde likt forbruk av oksykodon og morfin. Gjennomsnittlig tid til første postoperative dose var 28 minutter for oksykodon og 57 minutter for morfin, men det var stor spredning og forskjellen var ikke statistisk signifikant (24).

    Forfatterne av en oversiktsartikkel fra 2016 om bruk av i.v. oksykodon mot postoperative smerter refererer til separate farmakokinetikkstudier av oksykodon og morfin gitt i.v., hvor tid til effekt og tid til maksimal analgetisk effekt angis å være sammenlignbare for de to legemidlene: 5-8 minutter for tid til effekt og 20-30 minutter for maksimal analgetisk effekt. Forfatterne konkluderer at oksykodon er trygt og effektivt ved intravenøs administrasjon i en postoperativ setting, og at det kan ha noen fordeler sammenlignet med morfin, men at studier spriker (25).

    Konklusjon
    Vi har ikke funnet overbevisende dokumentasjon for at oksykodon virker raskere enn morfin. Vi gjør oppmerksom på at denne konklusjonen trekker vi på basis av fravær av solid evidens for en forskjell mellom opioidene, og ikke fordi det finnes solid evidens for fravær av forskjell. Tid til effekt som er omtalt i preparatomtalene til de ulike preparatene er overlappende, og vi har kun funnet et lite antall direkte sammenlignende RCTer. På generell basis synes det å være sammenlignbar analgetisk effekt av de to opioidene gitt peroralt i ekvipotente doser. En eventuell lengre tid til effekt for morfin kan ha betydning ved administrasjon ved behov, men ikke ved fast dosering over tid. Det er sprikende resultater fra RCTer som har sammenlignet intravenøst administrert oksykodon versus morfin. Én studie viser at ved repetert administrering med lik dose oksykodon og morfin i en postoperativ setting, tar det kortere tid til pasientene anser seg smertefri med oksykodon enn med morfin, men dette er ikke reprodusert i andre studier. Vi gjør oppmerksom på at alle studiene har inkludert et lite antall pasienter, og den kliniske relevansen er fortsatt noe usikker.

    4. Hva finnes av dokumentasjon for påstanden om at oksykodon gir mindre kvalme enn morfin?
    For å unngå støyende statistisk variasjon mellom enkeltstudier, har vi valgt å kun referere til systematiske oversiktsstudier og metaanalyser av publiserte RCTer som rapporterer kvalme ved bruk av oksykodon og morfin. RELIS har nylig besvart en henvendelse om forskjell mellom ulike opioider med tanke på bivirkninger som kvalme og obstipasjon. For full gjennomgang av spørsmålet henviser vi til den originale utredningen publisert i 2020. I hovedtrekk viser litteraturgjennomgangen at det i flere uavhengige metaanalyser ikke er funnet at oksykodon skiller seg fra de andre opioidene på bivirkningsprofil, selv om dataene spriker noe og studiene har svakheter som gjør det vanskelig å trekke sikre konklusjoner (26). I en metaanalyse fra 2019 som ikke inngikk i RELIS-utredningen var relativ risiko (RR) for kvalme for oksykodon versus morfin 1,07, som indikerer minimalt økt risiko for oksykodon, men med 95 % konfidensintervall (KI) 0,82-1,39 og p-verdi 0,38, som betyr at resultatet ikke er statistisk signifikant (27). I Cochrane-artikkelen fra 2022, som er nevnt tidligere, fant man at risiko for kvalme hos kreftpasienter var minimalt lavere ved oksykodon enn morfin, med en samlet RR på 0,93, men med 95 % KI på 0,77-1,12, og følgelig var heller ikke her forskjellen statistisk signifikant (18).

    Konklusjon
    Tilgjengelig dokumentasjon tyder ikke på at oksykodon gir mindre kvalme enn morfin.

    5. Hva finnes av dokumentasjon vedrørende forskjeller i avhengighetspotensialet ved de to opioidene?
    Vi har funnet en oversiktsartikkel fra 2012 om «likeability» (hvor godt man liker rusopplevelsen) og misbrukspotensial for blant annet oksykodon, hydrokodon og morfin. Wightman og medforfattere indentifiserte ni dobbel-blindede overkrysnings-RCTer (begge gruppene fikk begge behandlingene) som sammenlignet subjektive og objektive effekter av opioidene. Syv av studiene inkluderte kun pasienter som hadde en forhistorie med rusmiddelavhengighet. Overordnet konkluderte forfatterne med at det ikke var noen konsistent klinisk signifikant forskjell i misbrukspotensial mellom morfin og hydrokodon. Imidlertid viste oksykodon betydelig misbrukspotensial på bakgrunn av høy «likeability»-skår og relativt lite negative subjektive effekter. Forfatterne påpeker flere metodologiske svakheter, blant annet stor variasjon i studiedesign mellom de identifiserte enkeltstudiene, få studiedeltakere, og mangel på standardiserte vurderingsverktøy for «likeability» (28).

    I en spørreskjemastudie blant opioidavhengige pasienter (N=88) publisert i 2019 av Remillard og medforfattere, ble deltakerne bedt om å rangere ulike legemiddel-opioider med hensyn til hvor ettertraktet de var for dem selv, for rusmiljøet, og hvilket de anså som mest avhengighetsskapende. Oksykodon ble rangert høyest på alle spørsmålene (29). En svakhet med studien er få inkluderte deltakere.

    I en oppdatert oversiktsartikkel over oksykodons farmakodynamikk og farmakokinetikk fra 2019, beskriver forfatterne at den originale depotformuleringen av oksykodon (OxyContin fra Purdue Pharma) var formulert på en måte som ga umiddelbar frisetting av en del av dosen ved for eksempel knusing og dermed også høyere «liking». Det opplyses i denne kilden at OxyContin derfor har blitt reformulert grunnet bekymring for det høye avhengighetspotensialet (30).

    I en oversiktsartikkel om oksykodons avhengighetspotensial publisert i 2021, angir Kibaly og medforfattere at kraftig og misledende markedsføring fra Purdue Pharma, produsenten av OxyContin i USA, har bidratt til oksykodons popularitet som analgetikum. Purdue Pharma hevdet blant annet at OxyContin hadde lavere misbrukspotensial grunnet dets depotformulering, men denne påstanden var uten vitenskapelig evidens. Artikkelforfatterne referer til en postmarkedsføringsanalyse av den originale depotformuleringen av OxyContin som viste at farmakokinetikken ikke samsvarte med doseringsintervall på 12 timer, slik at pasientene hadde behov for re-dosering tidligere og dermed økte forbruket. Selv om OxyContin ble reformulert, adresserte ikke dette at oksykodon virker å ha iboende egenskaper forbundet med høy «liking», som er dokumentert i flere studier, blant annet Wightman og Remillards studier nevnt over. Kibaly og medforfattere gir en oversikt over flere potensielle farmakologiske og molekylære mekanismer for høyere misbrukspotensial og avhengighet ved oksykodon. Vi henviser leseren til originalartikkelen for detaljer vedrørende dette (31).

    Konklusjon
    Både eksperimentelle, dobbel-blindete studier og spørreskjemastudier blant rusmiddelavhengige antyder at oksykodon skårer høyere på «liking» og misbrukspotensiale enn andre opioider, inkludert morfin. Dokumentasjon for misbrukspotensiale for morfin versus oksykodon i terapeutisk setting er generelt sparsom. Vi kan dermed ikke konkludere sikkert om oksykodon er mer avhengighetsskapende enn morfin dersom det blir brukt i en akutt postoperativ setting, mot kreftrelatert smerte eller andre ikke-maligne smerter.

    Referenser:
    1. Norsk legemiddelhåndbok. L20.1.2.3.7 Oksykodon. http://legemiddelhandboka.no/ (Sist oppdatert: 31. august 2023)
    2. Norsk legemiddelhåndbok. L20.1.2.3.6 Morfin. http://legemiddelhandboka.no/ (Sist oppdatert: 31. august 2023)
    3. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) OxyContin. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 20. mars 2023).
    4. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Dolcontin. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 31. mars 2021).
    5. RELIS database 2013; spm.nr. 4524, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no)
    6. Lexicomp in UpToDate. a). Oxycodone: Drug information, b). Morphine: Drug information. https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 18. september 2023).
    7. Ashley C, Dunleavy A, editors. The Renal Drug Handbook 2019; 5th ed.: a) s 755, b) s676-7.
    8. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Reltebon. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 23. mars 2023).
    9. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Targiniq. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 13. oktober 2023).
    10. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Tanonalla. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 21. september 2022).
    11. RELIS database 2020; spm.nr. 14007, RELIS Vest. (www.relis.no)
    12. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Morfin. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 21. juli 2023).
    13. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) OxyNorm. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 20. mars 2023).
    14. RELIS database 2013; spm.nr. 4489, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no)
    15. RELIS database 2006; spm.nr. 2037, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no)
    16. Fredheim OMS, Dale O et al. Morfin eller oksykodon tabletter mot smerter? Tidsskr Nor Legeforen 2010; 130(15): 1479-81.
    17. RELIS database 2020; spm.nr. 5725, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no)
    18. Schmidt-Hansen M, Bennett MI et al. Oxycodone for cancer-related pain. Cochrane Database Syst Rev 2022; 6(6): CD003870.
    19. Kälso E, Pöyhiä R et al. Intravenous morphine and oxycodone for pain after abdominal surgery. Acta Anaesthesiol Scand 1991; 35(7): 642-6.
    20. Silvasti M, Roseneberg P et al. Comparison of analgesic efficacy of oxycodone and morphine in postoperative intravenous patient-controlled analgesia. Acta Anasthesiol Scans 1998; 42: 576-80.
    21. Ræder J, Dahl V et al. Fra ketobemidon til morfin eller oksykodon. Tidsskr Nor Legeforen 2016; 136(18): 1518-9.
    22. Lenz H, Sandvik L et al. A comparison of intravenous oxycodone and intravenous morphine in patient-controlled postoperative analgesia after laparoscopic hysterectomy. Anest Analg 2009; 109: 1279-83.
    23. Raff M, Belbachir A et al. Intravenous oxycodone versus other intravenous strong opioids for acute postoperative pain control: a systematic review of randomized controlled trials. Pain Ther 2019; 8(1): 19-39.
    24. Pedersen KV, Olesen AE et al. Morphine versus oxycodone analgesia after percutaneous kidney stone surgery. Urolithiasis 2013; 41: 423-30.
    25. Pergolizzi JV, Seow-Choen F et al. Perspectives on intravenous oxycodone for control of postoperative pain. Pain Pract 2016; 16(7): 924-34.
    26. RELIS database 2020; spm.nr. 6124, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no)
    27. Dinges HC, Otto S et al. Side effect rates of opioids in equianalgesic doses via intravenous patient-controlled analgesia: a systematic review and network meta-analysis. Anesth Analg 2019; 129(4): 1153-62.
    28. Wightman R, Perrone J et al. Likeability and abuse liability of commonly prescribed opioids. J Med Toxicol 2012; 8(4): 335-40.
    29. Remillard D, Kaye AD et al. Oxycodone’s unparalleled addictive potential: Is it time for a moratorium? Curr Pain Headache Rep 2019; 23: 15. (Abstract)
    30. Kinnunen M, Piirainen O et al. Updated clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of oxycodone. Clin Pharmacokin 2019; 58(6): 705-25.
    31. Kibaly C, Alderete JA et al. Oxycodone in the opioid epidemic: High ‘liking’, ‘wanting’, and abuse liability. Cell Mol Neurobiol 2021; 41(5): 899-926.