Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Kontraindikasjoner for bruk av metoksyfluran i ambulanse



Fråga: Metoksyfluran (Penthrox) skal innføres i ambulansetjenesten og en lege ønsker å avklare relevansen av oppgitte kontraindikasjoner for prehospital bruk. Legen viser til at metoksyfluran ikke skal brukes hos pasienter som bruker andre nefrotoksiske legemidler eller hos pasienter som bruker CYP-induserende legemidler (CYP2E1, 2A6 og 2B6 spesifikt nevnt).

Sammanfattning: Kontraindikasjonene for metoksyfluran er basert på kunnskap fra bruk som generelt anestesimiddel. Brukt i subanestetiske doser i akuttmedisinsk sammenheng (Penthrox) er eksponeringen vesentlig lavere, og for de fleste pasienter forsvarlig.

Vi vurderer at nyretoksisiteten av metoksyfluran er minimal ved korrekt bruk av Penthrox, men at det likevel er grunn til å unngå bruken dersom pasienten har alvorlig lever- eller nyresvikt, eller dersom det er aktuelt å bruke nyretoksiske antibiotika. Det bør trolig også utvises forsiktighet hos pasient som over lengre tid har bruk klassiske, sterke enzyminduktorer.

Svar: Metoksyfluran er et inhalasjonsanestetikum som ble trukket fra markedet etter kort tid på 1960-tallet på grunn av doserelatert nefrotoksisitet. Leverskade ble også sett. Siden 1975 har det blitt brukt i lave doser i Australia i akuttmedisinsk sammenheng, og ble i 2015 godkjent til bruk ved behov for akutt lindring av moderat til alvorlig smerte hos bevisste voksne med traumer (1).

Penthrox er et inhalasjonssystem hvor pasienten under veiledning av helsepersonell selv administrerer metoksyfluran. En kan oppnå smertelindring i opptil 1 time fra en 3 mL dose ved intermitterende innånding (smertelindring etter 6-10 inhalasjoner), eller 20–25 min ved kontinuerlig bruk. Maksimal anbefalt dose er 6 mL (to 3 mL ampuller) i løpet av 24 timer, og administrasjon på påfølgende dager frarådes, med en ukentlig totaldose som ikke skal overstige 15 mL (1).

Mer enn åtte millioner doser er administrert siden 1975, og preparatet regnes som trygt og effektivt. De fleste bivirkningene er milde (kvalme, svimmelhet, hodepine, tørr munn, somnolens) og forbigående (1).

Mye av den tilgjengelige dokumentasjonen om Penthrox er i form av studier finansiert av produsenten.

Nyretoksisitet
Preparatomtalen (SPC) angir klinisk signifikant nedsatt nyrefunksjon, videre frarådes samtidig bruk av nyretoksiske legemidler som røntgenkontrastmidler, antibiotika og sevofluran (2).

Den nyretoksiske effekten skyldes metabolisme av metoksyfluran som medfører frigjøring av floridioner og oksalsyre. Ved anbefalt bruk av Penthrox oppnås en minimum alveolær konsentrasjon (MAC) på 0,6 MAC-timer. Det er vist at eksponering for metoksyfluran lavere enn 2 MAC-timer ikke gir nyreskade. Dette, sammen med klinisk erfaring og ulike eksperimentelle studier tyder på at brukt i subanestetiske doser som ved Penthrox, er det liten fare for nefrotoksisitet (1,3).

I en "komparativ hybrid prospektiv-retrospektiv" kohortstudie sammenlignet forskere forekomsten av "lever- og nyrehendelser" mellom pasienter som rutinemessig fikk metoksyfluran (1236 pasienter) eller et annet smertestillende middel (1101 pasienter) i akuttmedisinsk forbindelse etter moderat til alvorlig skade. Dette var en "real-life"-studie hvor også pasienter med risiko for lever- og nyreskade var blant de inkluderte pasientene. Det var signifikant færre nyrehendelser i metoksyflurangruppen (2,3% mot 5,6%, p<0,001) (1).

Interaksjoner
I en akuttmedisinsk sammenheng hvor metoksyfluraneksponeringen er kortvarig og begrenset, kan farmakodynamiske interaksjoner med andre sentraldempende legemidler og alkohol være relevant. Nøye overvåkning med tanke på respirasjonsdepresjon er særlig viktig ved bruk av opioider (2).

Metoksyfluran metaboliseres av flere CYP-enzymer, særlig CYP2E1, CYP2B6 og CYP2A6. CYP2E1 induseres av alkohol. Fenytoin, fenobarbital og karbamazepin er sterke induktorer for CYP2B6, og pentobarbital for CYP2A6 (4). Induksjon av CYP450-enzymer krever nydanning av enzym, en prosess som tar flere uker. Det er usannsynlig at bruk av medikamenter i akuttmedisinsk sammenheng vil gi klinisk relevant induksjon av metabolismen.

Dersom pasienten over lang tid før inntak av metoksyfluran har brukt legemidler som induserer disse enzymene, kan en risikere mindre og noe mer kortvarig effekt, og teoretisk økt mengde toksiske fluorioner og oksalsyre. Både preparatomtalen (2) og Legemiddelhåndboken (3) viser til at bruk av slike legemidler kan øke risiko for toksisitet og advarer mot kombinasjonen. I følge norsk preparatomtale er median halveringstid etter en enkeltdose på 3 ml metoksyfluran inhalert intermitterende i løpet av en time anslått til 3,2 timer (variasjonsbredde 1,1– 7,9 timer). For uorganisk fluorid 33 timer (variasjonsbredde 24–51). Den farmakokinetiske profilen til metoksyfluran og uorganisk fluorid viste stor interindividuell variasjon. Omtrent 60% av metoksyfluran som tas opp, skilles ut i urinen som organisk fluor, fluorid og oksalsyre; resten utåndes uforandret eller som karbondioksid. Det er usikkert om indusert metabolisme vil kunne øke omdanningen til uorganisk fluorid i en slik grad at det bidrar til klinisk relevant nyreskade. Som et føre-var-prinsipp bør en trolig være tilbakeholden med metoksyfluran til pasienter som har brukt induktorer lenge.

Inhibisjon av metabolismen er mindre relevant for nyretoksisiteten, fordi det da også vil bli en inhibisjon av produksjonen av fluoridioner.

Metabolismen skjer i leveren, og mens levertoksisitet var et problem da metoksyfluran ble brukt som anestesigass på 1960-tallet. Den ovennevnte studien (1) viser at forekomsten av leverhendelser ikke var forskjellig mellom pasienter som fikk Penthrox (1,9%) og de som utelukkende fikk andre smertestillende midler (3,2%, p=0,08) (1).

Referenser:
  1. Qizilbash N, Kataria H et al. Real world safety of methoxyflurane analgesia in the emergency setting: a comparative hybrid prospective-retrospective post-authorisation safety study. BMC Emerg Med 2023; 23(1): 100.
  2. Direktoratet for medisinske produkter. Preparatomtale (SPC) Penthrox. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 27. mars 2023).
  3. Dayan AD. Analgesic use of inhaled methoxyflurane: Evaluation of its potential nephrotoxicity. Hum Exp Toxicol 2016; 35(1): 91-100.
  4. Drugbank Online. Cytochrome P-450 [CYP2E1, CYP 2B6, CYP2A6 Inducers/Inhibitors]. https://go.drugbank.com/ (lest 23. februar 2024).
  5. Norsk legemiddelhåndbok. Metoksyfluran. https://www.legemiddelhandboka.no/ (Sist oppdatert: 18. september 2018).