Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Dosering av duloksetin depotpreparat



Fråga: Henvendelse fra lege: Har en pasient i 20-årene med tilbakevendende depressiv lidelse, samt ME og fibromyalgi. Startet opp med Cymbalta (duloksetin), nå dosert i en måned med 60 mg morgen. Effekt på depresjon men ikke smerter, planlegger derfor en doseøkning, men hva anbefales da når det gjelder antall doseringer per døgn? En dose morgen eller fordele på morgen og kveld? Man kan vel anta at det kan gå utover nattesøvn å gi en dose på kveld, men er det trygt å gi hele dosen opptil 120 mg på morgen?

Sammanfattning: Det synes ikke å være vesentlige kliniske forskjeller på hvorvidt Cymbalta doseres én eller to ganger daglig. Amerikansk preparatomtale angir 60 mg per dag som maksdose ved fibromyalgi, mens ved depressive lidelser er maksdosen angitt å være 120 mg per dag. Dokumentasjon for tilleggseffekt ved doseøkning til 120 mg per dag synes å være begrenset for alle indikasjonene. Det er dermed usikkert om doseøkning vil gi bedre effekt på smertene, men hvis man ønsker å forsøke doseøkning tyder tilgjengelige data på at 90 mg/dag (gjerne gitt som én dose) da fortrinnsvis bør forsøkes. Effekt og toleranse bør evalueres, og man bør generelt tilstrebe bruk av lavest mulig effektive dose.

Svar: Cymbalta (duloksetin) er formulert som enterokapsler med depoteffekt. Det angis å være en lagfase på om lag to timer før absorpsjonen begynner, og maksimal serumkonsentrasjon (Cmax) oppnås etter seks timer. Halveringstiden er gjennomsnittlig 12 timer, med variasjon fra 8-17 timer (1, 2).

I Norge har Cymbalta ikke fibromyalgi som godkjent indikasjon og doseanbefalinger gis følgelig ikke. Legemidlet er imidlertid godkjent for bruk ved depressive lidelser, smerter ved perifer diabetisk nevropati og generalisert angstlidelse. Doseanbefalingene synes å variere noe med indikasjon, men det fremkommer ikke entydig om legemidlet skal doseres én eller to ganger daglig når dosen økes til 120 mg (1). I USA har imidlertid Cymbalta fibromyalgi som godkjent indikasjon (2). Maksdosen angis generelt å være 120 mg/dag, og dobling av dosen fra 60 mg/dag til 120 mg/dag angis å medføre en 2,6 ganger økning i gjennomsnitts-serumkonsentrasjon ved likevekt (steady state). Det spesifiseres ikke om det vil utgjøre en forskjell om legemidlet doseres én eller to ganger daglig (3). Teoretisk vil dosering to ganger versus én gang daglig kunne føre til mindre svingninger mellom topp- og bunnkonsentrasjon, men for depotformulerte legemidler med lang halveringstid vil svingningene være mindre og ikke alltid klinisk relevante. Nedenfor følger en gjennomgang av doseanbefalingene ved utvalgte indikasjoner.

Depressive lidelser
Ifølge norsk preparatomtale er anbefalt start- og vedlikeholdsdose ved depresjon 60 mg x 1. Det åpnes for vedlikeholdsdose på opptil 120 mg per dag, samtidig som det presiseres at det ikke er klinisk evidens for at pasienter som ikke responderer på anbefalt startdose vil respondere på høyere doser. Det er ikke spesifisert om dosen på 120 mg bør tas én eller to ganger daglig (1).

I amerikansk preparatomtale er anbefalt startdose ved alvorlig depressiv lidelse ("major depressive disorder") 40 mg/dag (gitt som 20 mg x 2) til 60 mg/dag (gitt enten som 60 mg x 1 eller som 30 mg x 2). For noen pasienter kan det være ønskelig å starte med 30 mg x 1 i én uke før man øker til 60 mg x 1. Videre angis det at selv om 120 mg/dag er vist å være effektiv er det ikke dokumentert at man oppnår tilleggseffekt ved doser > 60 mg/dag. Maksdosen ved depresjon angis å være 120 mg per dag. Heller ikke i den amerikanske preparatomtalen er det presisert hvordan en daglig dose på 120 mg bør gis ved denne indikasjonen, men det vises til at man i de kliniske studiene har benyttet 60 mg x 2 (2).

Generalisert angstlidelse
Ifølge norsk preparatomtale er startdosen ved angst 30 mg x 1. Ved utilstrekkelig effekt kan dosen økes til 60 mg, som er den vanligste vedlikeholdsdosen, eventuelt videre opp til 90-120 mg per dag ved behov. Heller ikke her er det spesifisert om doser > 60 mg bør tas én eller to ganger daglig, men i avsnitt 5 om farmakologiske egenskaper vises det til kliniske studier hvor pasientene har fått doser på 60 mg til 120 mg én gang daglig (1).

I amerikansk preparatomtale er vanlig startdose angitt å være 60 mg x 1, men hos noen pasienter kan det være ønskelig å starte med 30 mg x 1 i én uke før man øker til 60 mg x 1. Videre angis det at selv om en dose på 120 mg én gang daglig er vist å være effektiv, er det ikke noe dokumentasjon for tilleggseffekt ved doseøkning > 60 mg x 1. Hvis man velger å øke dosen utover 60 mg x 1 anbefales det gradvis doseøkninger á 30 mg x1, med periodisk evaluering av effekt og dose. Maksdosen ved generalisert angst angis å være 120 mg per dag (2).

Perifer diabetisk nevropati
Ifølge norsk preparatomtale er anbefalt startdose ved diabetisk nevropati 60 mg daglig, og det angis at doser over 60 mg én gang daglig, opp til maksimalt 120 mg daglig fordelt på like store doser, er undersøkt ut fra et sikkerhetsperspektiv i kliniske studier. Plasmakonsentrasjonen av duloksetin viser høy interindividuell variasjon. Enkelte pasienter som responderer utilstrekkelig på 60 mg vil derfor kunne ha nytte av høyere dosering. Preparatomtalen viser videre til at det i studier ikke ble funnet forskjell i effekt av Cymbalta 60 mg én gang daglig og 60 mg to ganger daglig ved diabetisk nevropati (1).

I amerikansk preparatomtale er 60 mg x 1 anbefalt startdose, og det angis at det ikke er dokumentert tilleggseffekt ved høyere doser, men derimot dårligere toleranse. Maksdosen ved denne indikasjonen angis å være 60 mg per dag (2).

Fibromyalgi
Cymbalta er som nevnt godkjent i USA for bruk ved fibromyalgi, og anbefalt startdose er 30 mg x 1 i én uke, før man ved behov kan øke til 60 mg x 1. Det angis at dokumentasjon for tilleggseffekt ved doser > 60 mg x 1 mangler, samt at høyere doser er assosiert med høyere forekomst av bivirkninger. Maksdose ved fibromyalgi angis derfor å være 60 mg per døgn (2).

I avsnittet som beskriver studiene som ligger til grunn for godkjenning ved bruk på denne indikasjonen er det angitt at i to studier hvor 60 mg x 1 ble sammenlignet med 120 mg/dag var 120 mg-dosen fordelt på to doser i en av studiene og gitt som én daglig dose i den andre studien. Ingen av studiene viste tilleggseffekt ved 120 mg/dag sammenlignet med 60 mg/dag, men flere bivirkninger og høyere andel pasienter som avbrøt behandlingen (2). Vi har lest artiklene hvor de to nevnte studiene er presentert, og forfatterne diskuterer ikke eventuelle forskjeller i effekt eller sikkerhet ved bruk av 120 mg x 1 versus 60 mg x 2 (4, 5). Både insomni og somnolens er rapportert ved bruk av duloksetin, og i den amerikanske preparatomtalen er det generelt angitt at somnolens ble rapportert hos 10 % av pasientene og insomni hos 9 % (2). Vi har ikke funnet data som viser forskjell i forekomst av insomni mellom dosering én og to ganger daglig.

Noen forfattere viser til at doseøkning fra 60 mg til 120 mg førte til bedring i noen sekundærendepunkter for effekt hos pasienter med fibromyalgi. Vi har funnet en placebokontrollert studie hvor effekten av doser på 60 mg, 90 mg og 120 mg dosert én gang daglig ble undersøkt hos 530 pasienter med fibromyalgi, og hvor forfatterne fant at 90 mg/dag kan være en egnet dose for pasienter som ikke responderer på 60 mg/dag (6).

Referenser:
  1. Direktoratet for medisinske produkter. Preparatomtale (SPC) Cymbalta. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 21. desember 2021).
  2. U.S. Food and Drug Administration (FDA). Label information Cymbalta. https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/ (Sist endret: 18. august 2023).
  3. Knadler MP, Lobo E et al. Duloxetine. Clinical pharmacokinetics and drug interactions. Clin Pharmacokinet 2011; 50 (5): 281-94
  4. Arnold LM, Rosen A et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of duloxetine in the treatment of women with fibromyalgia with or without major depressive disorder. Pain 2005; 119(1-3): 5-15.
  5. Russell JI, Mease PJ et al. Efficacy and safety of duloxetine for treatment of fibromyalgia in patients with or without major depressive disorder: Results from a 6-month, randomized, double-blind, placebo-controlled, fixed-dose trial. Pain 2008; 136(3): 432-44.
  6. Arnold LM, Clauw D et al. Flexible dosed duloxetine in the treatment of fibromyalgia: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Rheumatol 2010; 37(12): 2578-86.