Frågedatum: 2024-03-14

RELIS database 2024; id.nr. 7729, RELIS Nord-Norge

Samtidig bruk av metylfenidiat og kvetiapin

Fråga: Henvendelse fra lege: Er samtidig bruk av Ritalin (metylfenidat), som øker dopaminnivået, og Seroquel (kvetiapin), som gjøre det motsatte, uheldig?

Det gjelder en voksen pasient med mild psykisk utvikling og ADHD som bruker Ritalin kapsler 60 mg morgen og 20 mg midt på dagen med god effekt. Pasienten bruker også Seroquel 200 mg morgen med god effekt ifølge pasienten selv mot humørsvingninger samt noen diffuse psykotiske symptomer (kan se skygger og lure på om det er noen som snakker når det ikke er noen der). Seroquel ble startet opp i primærhelsetjenesten. Pasienten sier at hen ikke blir trøtt av den. Pasienten er overvektig, men skal ikke ha hatt vektøkning etter oppstart med Seroquel for 1,5 år siden, og har vært overvektig store deler av livet. Blodlipider, BT og puls er normale. Serum-speil for Seroquel er innenfor referanseområdet. Pasienten bruker også Cipralex (escitalopram) 20 mg for depresjon, med serum-speil også innenfor referanseområdet. Har stått på disse tre medisinene i ca. 1-1,5 år.

Sammanfattning: Det er begrenset med dokumentasjon for effekt og sikkerhet ved kombinasjonsbehandling med metylfenidat og kvetiapin. Det mangler også fremdeles kunnskap og forståelse for mekanismen(ene) bak disse legemidlene ved ulike psykiske lidelser. Evidensgrunnlag er derfor ikke godt nok til at vi kan vurdere om kombinasjonen er «feil» eller en god kombinasjon hos en spesifikk pasient. Hvorvidt kombinasjonen skal brukes hos den aktuelle pasienten må vurderes opp mot indikasjon, effekt av behandlingen og eventuelle bivirkninger som oppstår. Oppfølging med tanke på forlenget QT-tid anbefales på grunn av samtidig bruk av legemidler som kan gi forlenget QT-tid.

Svar: Det foreligger ikke en fullstendig forståelse for hvordan stimulantia brukt mot ADHD og antipsykotika påvirker nevronal aktivitet og dernest adferdsmessige trekk og psykiske tilstander (1, 2). Virkningsmekanismene ved kombinasjonsbehandling er derfor noe uklare. I tillegg vil trolig patologien også kunne spille en rolle i hvordan effektene av kombinasjonsbehandlingen vil arte seg hos den enkelte pasient.

Har sentralstimulerende og antipsykotika motsatt effekt?
Hos pasienter med ADHD indikerer studier at presynaptiske nerveceller har økt tetthet av dopamintransportører. Dette kan føre til at dopamin fjernes raskere fra synapsen, slik at dopaminreseptorer på postsynaptiske nerveceller blir mindre aktivert enn hos friske pasienter (3).

Sentralstimulantia er antatt å øke dopaminnivået i synapsen ved å hemme dopamintransportørene ved presynaptiske nerveceller, noe som medfører økt stimulering av dopaminreseptorer på postsynaptiske nerveceller. Antipsykotika er antatt å blokkere dopaminreseptorer på de postsynaptiske nervecellene. Samtidig bruk av antipsykotika og sentralstimulantia kan dermed synes å være kontraintuitivt, gitt denne motsatte mekanismen på dopaminoverføring (4).

Kombinasjonen er imidlertid forholdsvis vanlig, og samtidig bruk har blitt rasjonalisert ved å antyde at de sannsynligvis interagerer med forskjellige typer av dopaminreseptorer og virker i forskjellige dopaminerge hjernebaner. Det er imidlertid vist at sentralstimulantia og antipsykotika kan interagere med de samme dopamin reseptortypene og har effekt i de samme dopaminerge hjernebaner (limbiske system og cortex) (4).

Ifølge internasjonal litteraturen er det en økning i samtidig bruk av sentralstimulerende og antipsykotika hos barn og ungdom (5, 6), noe som kan tyde på klinisk effekt av denne kombinasjonsbehandlingen selv om effekten av kombinasjonsbehandling ved ulike indikasjoner generelt er dårlig dokumentert.

En teori som kan forklare diskrepansen mellom den antatte "motsatte effekten" og den kliniske effekten ved kombinasjonsbehandling er en såkalt "kompleks dopaminmodell". Denne modellen antyder at selv om sentralstimulantia og antipsykotika ser ut til å ha motsatte virkningsmekanismer kan hovedforskjellen mellom de to klassene være at de har motstridende effekter på dopaminreseptorer ved den postsynaptiske membranen (dvs. ADHD-stimulerende midler nedregulerer, mens antipsykotika oppregulerer postsynaptiske dopaminreseptorer over tid). Disse motsatte effektene antas så å oppheve hverandre når sentralstimulantia og antipsykotika brukes samtidig, noe som muligens kan redusere risikoen for toleranse og bivirkninger (4). Vi vil imidlertid understreke at dette så langt bare er hypoteser.

Metylfenidat i kombinasjon med kvetiapin
I preparatomtalen til metylfenidat anbefales det forsiktighet ved samtidig administrasjon med antipsykotika på grunn av potensielle farmakodynamiske interaksjoner (7a). Preparatomtalen til Seroquel inneholder ingen anbefalinger om forsiktighet ved bruk av ADHD-stimulerende midler (7b). Vi finner ved søk i interaksjonsdatabaser ikke advarsler om farmakodynamiske interaksjoner mellom metylfenidat og kvetiapin (8-11). En interaksjonsdatabase advarer imidlertid mot en potensiell økt risiko for krampeanfall hos pasienter som bruker kvetiapin sammen med andre legemidler som kan senke krampeterskelen (9). Ifølge preparatomtalen kan metylfenidat senke krampeterskelen hos pasientene (7a).

Stockleys interaksjonsdatabase angir at dokumentasjon for en farmakodynamisk interaksjon mellom metylfenidat og antipsykotika ser ut til å være begrenset til kasusrapporter og én retrospektiv studie av kombinasjonen metylfenidat og risperidon. Samlet sett tyder dokumentasjonen på at samtidig bruk av risperidon og metylfenidat gir økt risiko for medikamentinduserte dyskinesier (8). Vi har ved litteratursøk i PubMed ikke funnet rapporter om dyskinesier ved samtidig bruk av metylfenidat og kvetiapin.

Effekt og sikkerhet av kombinasjonsbehandling med metylfenidat og kvetiapin er undersøkt hos ungdommer med komorbid ADHD og alvorlig aggresjon som hadde dårlig behandlingseffekt av metylfenidat monoterapi. I denne observasjonsstudien som var en prospektiv, ikke-blindet klinisk studie (n= 24) ble kvetiapin introdusert etter 3 ukers monoterapi med depotformulert metylfenidat titrert opp til 54 mg/dag, etterfulgt av 9 ukers kombinasjonsbehandling med kvetiapin og metylfenidat. Etter 9 uker med kombinasjonsbehandling oppfylte 42 % av pasientene alle kriterier for klinisk signifikant forbedring og 79 % viste minimal aggresjon. Mild og forbigående sedasjon ble rapportert av omtrent halvparten av tilfellene. Vekttap (0,9 kg) under metylfenidatbehandling ble oppveid av vektøkning (1,2 kg) under kombinasjonsbehandling (12). Liten studiestørrelse samt manglende kontrollgruppe og blinding gjør imidlertid at resultatet må tolkes med forsiktighet.

Basert på vår litteraturgjennomgang har vi ikke funnet nok dokumentasjon for å kunne uttale oss om kombinasjon av metylfenidat og kvetiapin er en dårlig eller god kombinasjon. Det mangler fremdeles kunnskap og forståelse for mekanismen(ene) bak disse legemidlene ved ulike psykiske lidelser.

Vår vurdering er at dersom det er god indikasjon for bruk og effekten av kombinasjonsbehandling vurderes som god uten bivirkninger kan det være grunnlag for å kontinuere kombinasjonsbehandlingen. Spørsmålsstiller nevner ikke om den aktuelle pasientens humørsvinger og diffuse psykotiske symptomer oppstod etter oppstart med metylfenidat. I den forbindelse gjør vi oppmerksom på at humørsvingninger, humørforandringer og hallusinasjoner (knyttet til syn, hørsel og berøring) er oppgitte som potensielle mindre vanlige bivirkninger ved bruk av metylfenidat, med en frekvens fra >1/1000 til <1/100) (7a).

Escitalopram og kvetiapin
Det er rapportert om en mindre økning i serumkonsentrasjonen av kvetiapin ved samtidig behandling med escitalopram. men denne økningen er generelt ikke ansett å være klinisk relevant (9). Escitalopram og kvetiapin er imidlertid begge legemidler som kan gi forlenget QT-tid. I preparatomtalen til Cipralex er det angitt at samtidig administrering av andre legemidler som er kjent for å forlenge QT-intervallet er kontraindisert (7c). QT-forlengelse er sett ved terapeutiske doser og ved overdose etter markedsføring av kvetiapin. Ifølge preparatomtalen skal forsiktighet utvises når kvetiapin forskrives sammen med legemidler som øker QT-intervallet (7b). Det tilrådes bruk av lavest mulige effektive doser. I tillegg bør det gjøres jevnlig monitorering av elektrolytter og EKG, og behandlingen bør vurderes hyppig (13). Alle SSRI har vært assosiert med økt QT-tid, men risikoen antas å være størst for escitalopram og citalopram (14).

Nevner også at metylfenidat angis ikke å være et legemiddel med kjent risiko for å kunne gi forlenget QTc-tid. Dokumentasjon på området er imidlertid begrenset og resultatene fra ulike studier er noe motstridende. Det kan derfor ikke utelukke at metylfenidat kan påvirke QTc-tiden hos enkelte pasienter (15).

1. Stephen V Faraone. The pharmacology of amphetamine and methylphenidate: Relevance to the neurobiology of attention-deficit/hyperactivity disorder and other psychiatric comorbidities. Neurosci Biobehav Rev 2018; 87: 255-70.
2. Mauri MC, Paletta S et al. Clinical pharmacology of atypical antipsychotics: an update. EXCLI J 2014; 13: 1163-91.
3. Krull KR. Attention deficit hyperactivity disorder in children and adolescents: Epidemiology and pathogenesis. Version 44.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 9. mai 2023).
4. Yanofski J. The dopamine dilemma: using stimulants and antipsychotics concurrently. Psychiatry ) 2010; 7(6): 18-23.
5. Mohamoud M, Chen Qi et al. Acute hyperkinetic movement disorders as a multifactorial pharmacodynamic drug interaction between methylphenidate and risperidone in children and adolescents. J Clin Psychopharmacol 2022; 42(3): 238-46.
6. Bali V, Kamble PS et al. Cardiovascular safety of concomitant use of atypical antipsychotics and long-acting stimulants in children and adolescents with ADHD. J Atten Disord 2019; 23(2): 163-72.
7. Direktoratet for medisinske produkter. Preparatomtale (SPC) a) Ritalin (Sist oppdatert: 3. oktober 2022), b) Seroquel (Sist oppdatert: 1. desember 2023), c) Cipralex (Sist oppdatert: 11. januar 2024) https://www.legemiddelsok.no/
8. Baxter K, Preston CL, editors. Stockleys Drug Interactions (online). https://www.medicinescomplete.com/ (Søk: 12. mars 2024).
9. Lexi-Interact in Lexicomp in UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 12. mars 2024).
10. Micromedex® 2.0 (online). Drug Interactions. https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 12. mars 2024).
11. Direktoratet for medisinske produkter. Interaksjonssøk. https://www.legemiddelsok.no/sider/Interaksjoner.aspx (Søk: 12. mars 2024).
12. Kronenberger WC, Giauque AL et al. Quetiapine addition in methylphenidate treatment-resistant adolescents with comorbid ADHD, conduct/oppositional-defiant disorder, and aggression: a prospective, open-label study. Child Adolesc Psychopharmacol 2007; 17(3): 334-7.
13. RELIS database 2014; spm.nr. 5257, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no)
14. RELIS database 2023; spm.nr. 7380, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no)
15. RELIS database 2023; spm.nr. 7382, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no)