NO
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Alimemazin som sovemedisin hos pasient med epilepsi



Fråga: Henvendelse fra lege: En pasient med velkontrollert postapoplektisk epilepsi og Lamictal (lamotrigin)-behandling ønsker å bruke Alimemazin for søvnvansker. Ifølge Felleskatalogen bør man være forsiktig ved epilepsi, men epileptiske anfall nevnes ikke som mulig bivirkning. Finnes det studier som hjelper til å anslå risikoen for at alimemazin i en vanlig terapeutisk dose skal utløse epileptiske anfall?

Sammanfattning: Alimemazin er rapportert å kunne gi økt risiko for kramper, men det foreligger ikke tilstrekkelige data til å estimere hvor stor denne risikoen er hos pasienter med epilepsi. Også øvrige antihistaminer og fentiaziner kan gi økt risiko for kramper, og sederende antihistaminer er ikke foreslått blant farmakologiske alternativer ved søvnvansker hos epileptikere.

Alimemazin er ikke direkte kontraindisert ved epilepsi, men det bør gjøres en individuell vurdering hos aktuell pasient, blant annet opp mot hvor velregulert pasientens epilepsibehandling er, konsekvenser ved anfall samt mulige tryggere alternativer.


<i>* WHO understreker at datauttrekk fra bivirkningsdatabasen ikke representerer WHOs offisielle syn og at dataene ikke er homogene med tanke på innsamling gjennom spontanrapporteringssystemet eller dokumenterer en sikker sammenheng mellom det aktuelle legemiddelet og bivirkningen.</i>

Svar: <b>Alimemazin og risiko for kramper</b><br>Alimemazin (også kalt trimeprazin eller metylpromazin) er et førstegenerasjons trisyklisk antihistamin med uttalt sederende egenskaper (1, 2). Alimemazin tilhører den kjemiske gruppen fentiaziner, og er kjemisk beslektet med antipsykotika av fentiazintypen, som for eksempel klorpromazin (1, 3). Legemidlet passerer i forholdsvis stor grad over blod/hjerne-barrieren, og har en rekke tilleggseffekter i tillegg til hemming av histaminerge H1-reseptorer, deriblant hemming av kolinerge, alfaadrenerge og dopaminerge D2-reseptorer (1).<br><br>I følge preparatomtalen er ikke alimemazin kontraindisert hos pasienter med epilepsi, men under Advarsler og forsiktighetsregler angis det at alimemazin skal brukes med forsiktighet hos pasienter med epilepsi og kramper. Kramper er ikke nevnt i bivirkningstabellen i preparatomtalen, men under tabellen er det angitt at kramper har vært rapportert, uten nærmere spesifisering (4).<br><br>Legemidlet er ikke markedsført i USA (5), og det er således begrenset spesifikk informasjon om dette legemidlet i mange internasjonale oppslagsverk, samt forholdsvis få treff på virkestoffet i PubMed. Vi finner følgelig svært lite utdypende dokumentasjon på risiko for kramper ved bruk av alimemazin, og ingen data som gir grunnlag for å kunne anslå insidens. Vi har heller ikke funnet noen data spesifikt på risiko for å utløse anfall hos pasienter med kjent epilepsi.<br><br>En av de få til dels relevante artiklene vi har funnet er en publikasjon fra 2010 med analyse på spontanrapporterte meldinger om kramper som mistenkt bivirkning av CNS-aktive legemidler til WHO sin internasjonale bivirkningsdatabase. Forfatterne undersøkte hvor stor andel av de innrapporterte bivirkningsmeldingene for de ulike legemidlene som gjaldt kramper. For alimemazin gjaldt 5 % av bivirkningsmeldingene kramper (29 av totalt 574 meldinger). Til sammenligning var for eksempel tilsvarende tall for klorpromazin og levomepromazin (begge antipsykotika i fentiazingruppen) henholdsvis 2,5 % (148 av 6024 meldinger) og 4,3 % (94 av 2207 meldinger). Meldingene i denne databasen er spontanrapporter fra vanlig klinisk praksis, og forfatterne understreker at disse dataene ikke kan brukes til å estimere bivirkningsinsidens. De påpeker også at man bør være forsiktig med å konkludere om direkte årsakssammenheng mellom bruk av alimemazin og kramper i meldingene, da legemidlet angis å blant annet bli bruk i behandling av pasienter med alkoholisme. Det fremkommer for øvrig ikke om noen av pasientene som fikk kramper ved bruk av alimemazin hadde kjent epilepsi (6).<br><br>Ved et oppdatert søk i WHO-databasen finner vi finner vi per i dag om lag 100 meldinger om kramper mistenkt utløst av alimemazin, inkludert et fåtall meldinger fra Norge. Selv om antall meldinger ikke synes å være spesielt høyt for et legemiddel som har vært lenge på markedet, er legemidlet som sagt ikke i utstrakt bruk på verdensbasis, og en disproporsjonalitetsanalyse viser at det er flere meldinger om kramper ved bruk av alimemazin enn statistisk forventet (7*). <br><br>Ut over dette har vi funnet en kasuistikk fra 1995 som beskriver et tilfelle med kramper etter inntak av alimemazin hos et barn. I den aktuelle kasuistikken angis det at en fire år gammel jente uten egen eller familiehistorikk på kramper utviklet et kortvarig selvbegrensende gradmal-anfall om lag én time etter inntak av 32 mg alimemazin (trimeprazin) (8).<br><br><b>Antihistaminer generelt og risiko for kramper</b><br>Flere kilder viser til at antihistaminer generelt kan gi økt risiko for kramper, men det foreligger lite epidemiologiske data på kramper ved bruk av antihistaminer, og det er følgelig vanskelig å estimere relativ insidens (9-12). Vi finner heller ikke her data på risiko for å utløse anfall hos pasienter med kjent epilepsi. Førstegenerasjons antihistaminer er lipofile og går i større grad over blod-hjernebarrieren enn andre- og tredjegenerasjons antihistaminer. Kramper er imidlertid også rapportert ved bruk av andre- og tredjegenerasjons antihistaminer (9, 10). I en forholdsvis nylig publisert retrospektiv studie fra Sør-Korea med 363 sykehusinnleggelser med nyoppståtte kramper, fant forfatterne at antihistaminer var den hyppigst involverte legemiddelgruppen. Blant totalt 43 tilfeller som var ansett å være legemiddelinduserte, var et første- eller andregenerasjons antihistaminer involvert i 26 av tilfellene. Antihistaminene var brukt i terapeutisk dose, og alle bortsett fra én pasient hadde normal lever- og nyrefunksjon. Latenstiden fra oppstart med antihistaminet og til utvikling av kramper var gjennomsnittlig 4,2 dager (13). Mekanismen for økt kramperisiko ved bruk av antihistaminer er ikke fullt ut avklart, men H1-reseptor hemming antas å være sentralt (9, 13, 14). Noen kilder viser til at histamin antas å ha antiepileptisk aktivitet (9, 15), og et oppslagsverk viser også til at det er vist økt histamin H1-reseptor binding i cortex hos pasienter med epilepsi, noe som angis å gi støtte for kliniske observasjoner om at antihistaminer kan forverre kramper hos noen epilepsipasienter (12).<br><br>Som nevnt har imidlertid alimemazin flere tilleggseffekter utover ren antihistaminerg effekt, og patomekanismen bak kramper ved bruk av alimemazin kan være multifaktoriel. Antipsykotika i fentiazingruppen angis generelt å kunne senke krampeterskelen, og enkelte kilder angir at risiko for kramper synes å være høyere ved bruk av fentiazinet klorpromazin enn øvrige førstegenerasjons antipsykotika, samt at risikoen er dose-relatert (5, 11, 16). Generelt angis risikoen for antipsykotikautløste kramper å være størst hos epilepsipasienter som ikke er velkontrollerte under pågående antiepileptikabehandling (16).<br><br><b>Interaksjoner</b><br>Vi har ikke funnet noen kjente farmakokinetiske interaksjoner mellom alimemazin og lamotrigin (17), men det er generelt uklart i hvilken grad interaksjonspotensialet for alimemazin er undersøkt.<br><br><b>Epilepsi og søvnproblemer</b><br>Flere forfattere påpeker at søvnproblemer er vanlig ved epilepsi, og at insomni kan påvirke sykdommen, samt at både sykdommen og antiepileptika potensielt kan påvirke søvnen. Det mangler imidlertid klare retningslinjer for hvordan søvnproblemer hos pasienter med epilepsi best bør behandles. Ikke-medikamentelle tiltak med søvnhygiene, samt optimalisering/tilpasning av antiepileptika fremheves av flere (18, 19). Dokumentasjon for søvnpåvirkning ved bruk av lamotrigin synes å være noe motstridende, og vi kan ikke se at det gis noen klare råd om det er noe å hente på å justere dosen/bruken av denne (18). Optimalisert timing og dosering av eventuelle øvrige brukte legemidler som kan forårsake insomni, for eksempel betablokkere, er også nevnt i noen kilder (18). Hvis det er behov for farmakologisk behandling av insomni anbefales korttidsbruk av legemiddel som ikke gir økt kramperisiko, og antihistaminer er følgelig ikke nevnt i disse oversiktsartiklene (18-20). Benzodiazepiner er nevnt, men langvarig bruk er som kjent ikke anbefalt. Z-hypnotika er også diskutert, men risiko for blant annet søvngjengeri og seponeringskramper bør tas med i vurderingen. Noen kilder angir også at melatonin har vært brukt i noen tilfeller (19, 20). Sederende antiepileptika som for eksempel gabapentin nevnes også som en mulighet i en kilde (19).

Referenser:
  1. Slørdal L, Bramness JG. Er alimemazin et egnet søvnmiddel for barn? Tidsskr Nor Legeforen 2008; 128(19): 2194-6.
  2. RELIS database 2010; spm.nr. 6498, RELIS Vest. (www.relis.no)
  3. National Center for Biotechnology Information. PubChem Compound summary for trimeprazine. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/trimeprazine (Lest: 18. mars 2024).
  4. Direktoratet for medisinske produkter. Preparatomtale (SPC) Alimemazin Evolan. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 28. august 2023).
  5. Lexicomp in UpToDate. A) Trimeprazine (alimemazine), b) Chlorpromazine: Drug information. https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 18. mars 2024).
  6. Kumlien E, Lundberg PO. Seizure risk associated with neuroactive drugs: data from the WHO adverse drug reactions database. Seizure 2010; 19(2): 69-73.
  7. Verdens Helseorganisasjon (WHO). Bivirkningsdatabase (Søk: 18. mars 2024).
  8. Harling DW. Trimeprazine tartrate and convulsions. Anaesthesia 1995; 50(1): 97-8.
  9. RELIS database 2023; spm.nr. 675, ULIC. (www.svelic.se)
  10. RELIS database 2018; spm.nr. 98, ULIC. (www.svelic.se)
  11. Snow EK, editor. a) Antihistamines general statement, b) Phenothiazines general statement. The AHFS Drug Information (online). https://www.medicinescomplete.com/ (Lest: 15. mars 2024).
  12. Jain KK editor. Drug-induced neurological disorders. Chapter 7 Drug-induced seizures 2012: 130-2.
  13. Kim H, Kim SH et al. Antihistamines as a common cause of new-onset seizures: a single-center observational study. Neurol Sci 2021; 42(6): 2505-8.
  14. Kim H, Wang IN et al. Inherent seizure susceptibility in patients with antihistamine-induced acute symptomatic seizure: a resting-state EEG analysis. Sci Rep 2023; 13(1): 9146.
  15. RELIS database 2009; spm.nr. 5642, RELIS Vest. (www.relis.no)
  16. Micromedex® 2.0 (online). Antipsychotics - Effect on Seizure Threshold (Drug Consults). https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 25. september 2023).
  17. Baxter K, Preston CL, editors. Stockleys Drug Interactions (online). https://www.medicinescomplete.com/ (Søk: 15. mars 2024).
  18. Nobili L, Beniczky S et al. Expert Opinion: Managing sleep disturbances in people with epilepsy. Epilepsy Behav 2021; 124: 108341.
  19. Peng W, Ding J et al. The management and alternative therapies for comorbid sleep disorders in epilepsy. Cur Neuropharmacol 2021; 19(8): 1264-72.
  20. Bazire S (ed.). Psychotropic drug directory 2018: the professionals' pocket handbook and aide memoire 2018: 258.