Fentanyl versus buprenorfin og kognitive bivirkninger
Fråga: Henvendelse fra fastlege: Hva er forskjellen på fentanyl og Norspan (buprenorfin) plaster, bortsett fra ulike virkestoffer og hyppigheten for anbefalt bytte? Ses det noen forskjell i effekt/virkning? Er det tilstander der man burde velge det ene foran det andre? Forskjell i bivirkninger?
Har en godt voksen pasient som over tid har brukt buprenorfin 15 mikrogram mot kroniske, sterke smerter knyttet til blant annet artrose. Hun fremstår godt smertelindret på dette, men har over flere år hatt en lett kognitiv svikt. Hjemmesykepleien stiller nå spørsmål til om det er hensiktsmessig med bytte til fentanyl plaster. Begrunnelsen er at de har hørt at buprenorfin kan være ugunstig med tanke på kognisjonen. Er det vist forskjeller i bivirkninger, særlig med tanke på kognisjonen? Er det noen forskjeller ved disse plastrene man bør tenke på ved bruk hos eldre?
Sammanfattning: Hos smertepasient som er adekvat smertelindret med buprenorfin i monoterapi ser vi ingen legemiddelfaglig grunn til å bytte opioid. Generelt er opioider assosiert med redusert kognitiv kapasitet, men kausalitet synes ikke etablert hos pasienter med langvarige smerter.
Svar: Innledningsvis ser vi ingen ren legemiddelfaglig grunn til å bytte til fentanyl plaster hos aktuell pasient. Både buprenorfin og fentanyl opptrer som et opioid og gir analgesi gjennom sin virkning på opioidreseptorene (1). Hovedforskjellen ligger i dosespekteret, hvor fentanyl gir mulighet for en høyere dose (omregnet til orale morfinekvivalenter) enn hva som er mulig med tilgjengelige styrker av buprenorfin (1, 2) Buprenorfin 15 mikrogram per time tilsvarer omtrent 30 mg orale morfinekvivalenter som igjen tilsvarer ca 12,5 mikrogram/time av fentanyl (2). Selv om det ikke spørres om det her, minner vi om at det ved eventuelt bytte tas med i betraktningen at ekvipotens ikke er eksakt viten og at det ved konvertering kan være riktig å dosere det nye legemidlet noe lavere enn hva omregningen viser (1, 2). Rent praktisk er det en fordel at buprenorfin bare byttes hver 7. dag, mens fentanyl plaster må byttes hver 3. dag, som spørsmålsstiller påpeker.
Buprenorfin og virkningsmekanisme
RELIS har nylig redegjort for en del egenskaper ved buprenorfin, noen sammenligner med fentanyl samt momenter ved kombinasjon med andre opioider. Vi vurderer at denne tidligere utredningen (Buprenorfin - interaksjoner, oppstart og bytte av terapi) svarer ut noen av momentene som spørsmålsstiller vektlegger (1). Kort oppsummert gir opioider, som nevnt, analgesi ved å virke på sentrale og perifere mu-, kappa- og/eller delta-opioidreseptorer. Basert på effekter på mu-reseptoren, deles opioider ofte inn i rene fullagonister og agonister med blandede egenskaper, av oppslagsverket UpToDate definert som agonist-antagonister. Her presiseres det videre at agonist-antagonister inkluderer agonister med lavere intrinsisk effekt (også kalt partielle agonister) samt agonister med agonisteffekt på én reseptortype og antagonisteffekt på en annen reseptortype (1).
Til forskjell fra de andre opioidene karakteriseres buprenorfin som et unikt opioid ved at legemidlet har høy affinitet, men gir lav aktivering av mu-reseptorene (lav intrinsisk effekt). I tillegg har det en antagonistisk effekt på kappa-reseptorene (1). I dosene som i praksis brukes ved buprenorfin i plasterform opptrer buprenorfin i følge preparatomtalen som fullagonist med hensyn til analgetisk effekt, til tross for en noe annerledes reseptorprofil enn de andre opioidene (1). Dette poengteres også av oppslagsverket UpToDate, som i tillegg viser til at buprenorfin er assosiert med noe lavere risiko for opioidindusert hyperalgesi enn andre opioider (3).
Takeffekt for respirasjonsdepressive effekter kan være en fordel til eldre pasienter
Opioidenes respirasjonshemmende effekt medieres gjennom agonistisk binding til mu1, mu2 samt delta og kappareseptorene. Legemidler med lavere intrinsisk effekt betegnes altså også som partielle agonister, sammenlignet med fullagonister. Lavere intrinsisk effekt innebærer at legemidlet må okkupere flere reseptorer for å generere samme signal sammenlignet med en fullagonist. Ved lavere reseptortetthet i ulike vev, kan dette gi en takeffekt, hvor legemidlets evne til å aktivere reseptorene i tilstrekkelig grad blir for svak til å utløse maksimal biologisk respons (for få reseptorer, for lite stabilisering av reseptoren) i vevet. Tettheten av reseptorer i respirasjonssenteret kan derfor gi varierende opioidsensitivitet og bidrar sannsynligvis til at enkelte opioider ikke utløser maksimal biologisk respons. Oppslagsverket UpToDate mener i den sammenheng at det kan være en fordel med buprenorfin sammenlignet med andre opioider, samtidig som det presiseres at dette ikke må oppfattes som at legemidlet ikke kan gi respirasjonsdepresjon, særlig dersom det kombineres med andre respirasjonshemmende (lege)midler, inkludert andre opioider, alkohol og benozdiazepiner etc (1, 3).
Kognitive effekter av opioider
Vi er ikke kjent med at enkelte opioider isolert sett er verre enn andre opioider opp mot kognisjon. Enkeltdoser med opioider kan føre til forbigående reduksjon i kognitiv kapasitet. På den andre siden er også langvarig smerte assosiert med redusert kognisjon (4). Siden eldre pasienter både kan ha langvarige smerter og i noen tilfeller behandles med opioider, ble det i 2022 publisert en artikkel hvor forskere ved Mayo Clinic i USA undersøkte hvorvidt forskrivning av opioider har betydning for den kognitive funksjonen. Studien inkluderte 2977 eldre pasienter som fikk minst én resept på opioider i perioden 2004 til 2019. Median antall resepter var tre. Oksykodon (30 %) og tramadol (30%) var hyppigst forskrevet, mens fentanyl (4 %) ble forskrevet noe sjeldnere. Buprenorfin ikke nevnes spesielt. Oppsummert viste studien at bruk av reseptbelagte opioider kan ha negativ effekt på kognitiv funksjon hos eldre. Reduksjonen i kognitiv ytelse fremkom spesielt innen hukommelse, språk og oppmerksomhet. Forfatterne understreker imidlertid at dette er en observasjonsstudie, og kausalitet kan dermed ikke fastslås. De påpeker imidlertid at uthenting av flere resepter (gjentatt forskrivning) ser ut til å gi en gjentatt negativ påvirkning på kognitiv kapasitet. Forfatterne angir generelt at bruk av opioider hos eldre bør skreddersys til hver enkelt pasient med felles beslutningstaking og grundig vurdering av risiko og fordeler. I tillegg til de mange kjente bivirkningene av reseptbelagte opioider, indikerer altså denne studien at reseptbelagte opioider kan være forbundet med langsiktige svekkelser i kognitiv funksjon (1).
- RELIS database 2024; spm.nr. 7674, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no)
- Helsedirektoratet. Vanedannende legemidler - ekvipotens av opioiddoser. www.helsedirektoratet.no. (Siste faglige endring: 19. oktober 2021).
- Rosenquist R. Use of opioids in the management of chronic non-cancer pain. Version 50.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 21. november 2023).
- Warner NS, Hanson AC et al. Prescription opioids and longitudinal changes in cognitive function in older adults: A population-based observational study. J Am Geriatr Soc. 2022; 70(12): 3526-37.