Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Legemiddelutløst jernmangelanemi?



Fråga: Henvendelse fra lege: Kvinne i 40-årene utviklet epilepsi i etterkant av kirurgi. Det er forsøkt flere antiepileptika grunnet bivirkninger og/eller manglende effekt. Keppra (levetiracetam) hadde god effekt på hennes epilepsi, men hun utviklet jernmangelanemi og fikk magesmerter, uten påvist blod i avføring. For cirka 4 uker siden startet pasienten med Zebinix (eslikarbazepin) etter en periode på Orfiril (valproat), som heller ikke hadde optimal effekt på epilepsi. Det ser ut til at hun på nytt utvikler jernmangel, foreløpig ikke klassifisert som anemi. Har ellers liten fysisk kapasitet, hodepine og svimmelhet. Uklart om dette er direkte i sammenheng med fallende jernlagre. Hun har ikke pågående magesmerter. Jeg har ikke klart å finne noe om antiepileptika og jernmangelanemi. Har RELIS noen innspill om mulighet for at dette kan være legemiddelbivirkning?

Sammanfattning: Det synes ikke som jernmangelanemi er en særlig hyppig forekommende form for anemi indusert av antiepileptika. Generelt er en del andre former for anemier assosiert med enkelte antiepileptika, men gjerne ledsaget av andre kliniske tegn og symptomer. Hvorvidt det er legemidlene eller annet tilfeldig sammentreff som gir utslag av anemi er vanskelig å vurdere i aktuelt tilfelle. Tidsmessig sammenheng mellom legemidler og fallende jernlagre og hemoglobin styrker årsakssammenhengen, men vi vurderer at videre diskusjon og utredning i samarbeid med spesialisthelsetjenesten er hensiktsmessig. Skulle det være mistanke om eksempelvis erytroaplasi oppfordrer vi til at dette meldes som mistenkt legemiddelbivirkning.

Svar: Jernmangelanemi - kort om årsaker og risikofaktorer
De viktigste årsakene til jernmangel er ifølge oppslagsverket UpToDate redusert kostinntak, redusert absorpsjon og blodtap (1). Vi går ikke spesifikt inn på kost og blodtap her, men nevner at i forbindelse med kvinnens alder kan blødningsforstyrrelser relatert til begynnende overgangsalder føre til endringer i menstruasjonsblødninger, selv om det vanligste er mindre og færre blødninger, er det noen få som får større blødninger. Når det gjelder redusert opptak av jern kan vi nevne at bruk av legemidler som gir redusert produksjon av magesyre (eksempelvis protonpumpehemmere, H2-antagonister), kan gi dårligere opptak av jern, selv om dette normalt isolert sett ikke er tilstrekkelig til å indusere jernmangel ved adekvat inntak gjennom kosten (1). Oppslagsverket nevner ellers spesifikk medikamenter som øker risikoen for gastrointestinal blødning, slik som NSAIDs, acetylsalisylsyre og antikoagulasjonsmidler, men det understrekes at jernmangel ikke automatisk må tilskrives slike medisiner uten at det undersøkes for samtidig blødning (1).

Funksjonell versus absolutt mangel
Vi går ikke inn på spesifikk tilnærming til utredning og blodprøver ved mistenkt jernmangelanemi, men bemerker at jernmangelanemi kan deles videre inn i funksjonell og absolutt mangel. Ved absolutt mangel er det tomt (eller svært lite) i kroppens jernlagre i benmarg, lever og milt. Ved funksjonell jernmangel er det jern i lagrene, men jernet er ikke tilgjengelig for produksjon av funksjonelle erytrocytter. UpToDate peker på to årsaker til funksjonell mangel, hvor den ene er anemi relatert til kronisk sykdom. I slike tilfeller domineres anemien av redusert frigjøring av jern fra makrofager, grunnet økt produksjon av hepcidin (1). Ifølge en norsk oversiktsartikkel på feltet kan normalt slik funksjonell jernmangel skilles fra klassisk jernmangel ved at erytrocyttene som er dannet har normal mengde hemoglobin og er normal i størrelse. Den andre årsaken ved funksjonell svikt sees hos pasienter hvor effekten av erytropoietin ikke gir forventet respons, da kroppen ikke evner å frigjøre nok/tilstrekkelig med jern fra lagrene (1, 2).

Epilepsi, antiepileptika, anemi og jernmangel
Ut over de allerede angitte legemiddelklassene nevner ikke UpToDate andre medisiner som indirekte kan forårsake jernmangelanemi (1). Når det er sagt, for eslikarbazepin er anemi angitt som en mindre vanlig bivirkning i preparatomtalen, mens for levetiracetam er nedsatt blodcelletall (nøytropeni, trombocytopeni og pancytopeni) beskrevet som sjeldne bivirkninger. Anemi eller jernmangelanemi er ikke nevnt for levetiracetam (3 ab).

Vi har ved søk i medisinsk faglitteratur identifisert en nyere oversiktsartikkel hvor assosiasjon mellom anemi og epilepsi og behandling med antiepileptika generelt diskuteres. Her vises det til at både fenytoin, valproat, karbamazepin og felbamat er assosiert med aplastisk anemi. Aplastisk anemi er normalt sett ikke immunmediert, men skyldes en direkte toksisk effekt på benmarg av legemidlet eller dets metabolitt (4). I den sammenheng kan vi nevne at eslikarbazepin er en metabolitt til okskarbazepin som igjen er svært beslektet med karbamazepin (5, 6).

Videre er hemolytisk anemi, som immunmediert type II-reaksjon, blant annet assosiert med karbamazepin. Megaloblastisk anemi er den siste formen for anemi som nevnes, som oftest relatert til total kumulativ dose av det mistenkte legemidlet. Her kan en mulig mekanisme være at noen antiepileptika forstyrrer folatmetabolismen. Reduserte nivå at folat er blant annet vist for karbamazepin, okskarbazepin og valproat. B12-mangel er assosiert med forlenget inntak av pregabalin, topiramat og primidon (4). Antiepileptikaindusert jernmangelanemi er ikke nevnt i denne oversiktsartikkelen (4).

I en oversiktsartikkel fra 2016 skrevet av klinikere ved spesialsykehuset for epilepsi diskuteres langtidsoppfølging av pasienter behandlet med antiepileptika opp mot overvåking av bivirkninger. Av hematologiske bivirkninger er det generelt de overnevnte bivirkninger som nevnes, men her nevnes det også at både valproat og levetiracetam kan gi trombocytopeni, som igjen kan gi blødningstendens (7).

Erytroaplasi
Forfatterne av en kasuistikk beskriver et tilfelle hvor valproat mistenkes å ha forårsaket mulig erytroaplasi (pure red cell anemia) hos en eldre pasient i etterkant av hodekirurgi. Valproat ble gitt krampeforebyggende og etter vel 13 dager ble det oppdaget en mild stigning i leverenzymer, samtidig som hemoglobinverdien falt, etterhvert såpass at pasienten ble slapp og bleik. Okkult blødning i avføring og urin ble ikke påvist, og andre vanlige årsaker til anemi ble også utelukket. Valproat ble mistenkt, og ved seponering steg hemoglobinnivået spontant, og forfatterne angir valproatindusert erytroaplasi som en mulig årsak (8).

I denne sammenheng nevner vi også en nylig publisert norsk kasuistikk som diskuterer patofysiologien ved erytroaplasi, da riktignok i kontekst av behandling med antibiotikumet dikloksacillin (9). Her vises det imidlertid til at dette kan være en legemiddelbivirkning av flere legemidler, og i en av referansene denne kliniske oversikten viser til er både karbamazepin (som nevnt beslektet med eslikarbazepin) og allerede nevnte valproat angitt å være assosiert med erytroaplasi (10). Tilstanden karakteriseres for øvrig ved normocytær til makrocytær anemi og skyldes produksjonssvikt som kommer til uttrykk som retikulocytopeni samt svært nedsatt eller fraværende erytropoese. Erytroaplasi bør ifølge forfatterne mistenkes ved nyoppstått isolert anemi med samtidig alvorlig retikulocytopeni. Diagnostikken baseres på benmargsundersøkelser, som viser tilnærmet eller fullstendig fravær av erytroblaster i en ellers normalt utseende benmarg (9). Pasienten i den norske kaustikken hadde i forkant av den aktuelle innleggelsen fått behandling med dikloksacillin, og gitt den kronologiske tidssammenhengen utelukker ikke forfatterne at det var en assosiasjon mellom den medikamentelle behandlingen og utvikling av en sekundær ervervet erytroaplasi. En grundig medikamentanamnese er derfor viktig i slike tilfeller ved uforklarlig utviklende anemi (9).

Referenser:
  1. Auerbach M, DeLoughery TG. Causes and diagnosis of iron deficiency and iron deficiency anemia in adults. Version 100.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 23. februar 2024).
  2. Hardang IM, Lilleholt K. Anemi ved kronisk sykdom. Tidsskr Nor Legeforen. 2017; 137(17): 1311-4.
  3. Direktoratet for medisinske produkter. Preparatomtale (SPC) a) Zebinix b) Keppra. https://www.legemiddelsok.no/ (Lest: 5. april 2024).
  4. Padda J, Khalid K et al. Association of anemia with epilepsy and antiepileptic drugs. Cureus 2021; 13(11): e19334.
  5. Kim TH, Reid CA et al Oxcarbazepine and its active metabolite, (S)-licarbazepine, exacerbate seizures in a mouse model of genetic generalized epilepsy. Epilepsia 2015; 56(1): e6-9.
  6. Statpearls. Oxcarbazepine
  7. Svendsen T, Alfstad KÅ et al. Langtidsbivirkninger av antiepileptika. Tidsskr Nor Legeforen 2016; 136(4): 324-7.
  8. Li C, Su L et al. Anemia secondary to the use of sodium valproate for preventing postoperative seizures in a 79-year-old man: A case report. Medicine (Baltimore). 2018 ; 97(50): e13626. .
  9. Sandnes M, Helgeland L et al. En mann i 40-årene med transfusjonskrevende anemi. Tidsskr Nor Legeforen 2023; 143 (15): 1338-42.
  10. Means RT Jr. Pure red cell aplasia. Blood 2016; 128(21): 2504-9.