Frågedatum: 2024-06-07

RELIS database 2024; id.nr. 7825, RELIS Nord-Norge

Bivirkninger av leflunomid og utvaskingsprosedyre

Fråga: Henvendelse fra revmatolog: En pasient med revmatoid artritt har brukt Arava (leflunomid) men måtte seponere denne for litt over tre måneder siden på grunn av bivirkninger i form av utslett, høyt blodtrykk og økt infeksjonstendens, som fortsatt er tilstede. Pasienten har også i en periode brukt adalimumab, men denne er også nå stoppet på grunn av infeksjoner. Er det behov for å sette i gang en utvaskningsprosedyre av leflunomid med tanke på pasientens vedvarende bivirkninger? Pasienten bruker flere medisiner som tas peroralt.

Svar: Leflunomid er et immunmodulerende legemiddel som hemmer enzymet dihydroorotat-dehydrogenase (DHO-DH), som er nødvendig for pyrimidinsyntesen. Dermed oppnås en cytostatisk effekt på lymfocytter og en dempet immunrespons (1, 2). Leflunomid er et prodrug som metaboliseres til den aktive metabolitten teriflunomid (også kalt A771726), som har lang halveringstid på grunn av enterohepatisk sirkulasjon. Ifølge preparatomtalen er halveringstiden vanligvis 1-4 uker (1), og de fleste kilder angir at gjennomsnittlig halveringstid er 14-18 dager (2-8). Det tar dermed lang tid før legemidlet blir eliminert. En utvaskingsprosedyre (akselerert eliminasjon) med kolestyramin eller aktivt kull anbefales derfor når det er behov for hurtigere eliminasjon av legemidlet, for eksempel ved utilsiktet graviditet eller dersom alvorlige bivirkninger oppstår (1-8).

Utvaskingsprosedyre
Følgende utvaskingsprosedyre foreslås i preparatomtalen: Kolestyramin 8 gram 3 ganger daglig, alternativ aktivt kull 50 gram 4 ganger daglig. Varigheten av en fullstendig utvasking er vanligvis 11 dager, men kan endres avhengig av kliniske verdier og laboratoriefunn (1). Ved bruk av kolestyramin eller aktivt kull reduseres halveringstiden til 1-2 dager (2-4).

Utvaskingsprosedyren kan gi nedsatt absorpsjon av andre peroralt administrerte legemidler
En utfordring ved gjennomføring av utvaskingsprosedyren er at både aktivt kull og kolestyramin uspesifikt vil adsorbere/binde til seg ikke bare det legemidlet som ønskes eliminert (teriflunomid), men også de fleste andre legemidler som befinner seg i gastrointestinaltrakten (5, 9). Dette medfører risiko for betydelig nedsatt absorpsjon av peroralt administrerte legemidler, og dermed nedsatt effekt av disse legemidlene i perioden utvaskingsprosedyren pågår. Dette er dermed noe som bør tas med i betraktning når behandler skal vurdere om det er hensiktsmessig med en slik utvasking. I aktuelt tilfelle er det gått minst 14 uker fra leflunomid ble seponert, og vi har nedenfor foretatt noen farmakokinetiske betraktninger.

Leflunomids farmakokinetikk
Leflunomid metaboliseres som nevnt til teriflunomid, og det er denne som i hovedsak er ansvarlig for den kliniske effekten (1, 2). Ved bruk av leflunomid 20 mg/dag er gjennomsnittlig serumkonsentrasjon av teriflunomid 35 mg/L, men det er vist relativt store interindividuelle variasjoner med variasjon fra 15-98 mg/L ved bruk av 10 mg/dag og 3-150 mg/L ved bruk av 20 mg/dag (2, 3). Ifølge en oversiktsartikkel om leflunomids farmakonkinetikk er målkonsentrasjonen for teriflunomid 13 mg/L, da dette antas å være nivået som gir best sjanse for klinisk suksess (2).

Normalt anser man at det aller meste av et legemiddel er eliminert når det har gått fem halveringstider, da serumkonsentrasjonen på det tidspunktet vil være redusert til om lag 3 % av utgangsnivået. Hvis halveringstiden for leflunomid hos aktuell pasient er i tråd med gjennomsnittet (ca. 18 dager), vil det tilsi at det meste antas å være eliminert etter om lag 13 uker. Alt etter hvor lav deteksjonsgrense som benyttes, vil det imidlertid kunne påvises legemiddel også etter at det har gått fem halveringstider. For leflunomid/teriflunomid angis laveste deteksjonsgrense å være 0,02 mg/L, og det angis å kunne ta opptil 2 år før nivået faller under denne deteksjonsgrensen (1-8). Leflunomid/teriflunomid er teratogent, og produsenten angir at behandler bør forsikre seg om at serumkonsentrasjonen er under 0,02 mg/L før pasienten prøver å bli gravid (1). Denne grensen angis å være basert på dyredata (10) og er trolig satt med god sikkerhetsmargin. En kilde angir at ved seponering av leflunomid etter bruk av daglig vedlikeholdsdose på 20 mg vil nivåene av teriflunomid være over denne deteksjonsgrensen hos om lag halvparten av pasientene når det gått 22 uker. Hos de fleste pasientene vil nivået være under deteksjonsgrensen når det har gått ett år (6). Utvaskingsprosedyren vil føre til betydelig akselerert eliminasjon, og ifølge en kilde vil én dags behandling med kolestyramin føre til at 90 % av pasientene har udetekterbare nivå etter tre uker (6). Hos friske frivillige førte to dagers behandling med kolestyramin til 49-65 % reduksjon i serumkonsentrasjon av teriflunomid (4).

Laveste serumkonsentrasjonsgrense for toksisitet/bivirkninger fremkommer ikke klart, og for doserelaterte bivirkninger vil vi generelt anta at risikoen er betydelig avtatt når serumkonsentrasjonen er redusert til <3 % av utgangsnivået. Ved hypersensitivitet/idiosynkratisk reaksjon kan det være nødvendig med ytterligere reduksjon i serumkonsentrasjon. I tillegg er det som nevnt stor interindividuell variasjon i oppnådd serumkonsentrasjon ved bruk av leflunomid og noen pasienter har lengre halveringstid og vil kunne ha klinisk relevante serumkonsentrasjonsnivå i lengre tid enn gjennomsnittet. Vi kan i den sammenheng nevne en kasuistikk hvor en 74 år gammel kvinne ble innlagt med septisk sjokk sekundært til infeksjon i en kneprotese, hvorpå nyresvikt også ble påvist. Hun var tidligere behandlet med leflunomid, men hadde seponert denne tre måneder tidligere. En serumkonsentrasjonsmåling viste at pasienten fortsatt hadde en terapeutisk konsentrasjon av teriflunomid på 31,5 mg/L. Utvaskingsprosedyre med kolestyramin i 11 dager ble gjennomført, noe som hos denne pasienten førte til en beregnet halveringstid på 83 timer, altså noe høyere enn ellers beskrevet i litteraturen. Pasientens kliniske tilstand bedret seg parallelt med reduksjon i teriflunomidnivå, men pasienten fikk samtidig infeksjonsbehandling og nødvendig symptomatisk behandling. Forfatterne spekulerer i om nedsatt nyrefunksjon og kritisk sykdom kan ha vært medvirkende til forlenget eliminasjonstid hos pasienten (4).

Dette eksemplet viser altså at det i noen tilfeller kan være aktuelt å starte utvaskingsprosedyre selv tre måneder etter at leflunomid er seponert. Pasienten i kasuistikken hadde imidlertid en svært alvorlig infeksjon, og alvorlighetsgrad av aktuelle bivirkninger er også noe som bør tas i betraktning når behandler vurderer å starte med utvaskingsprosedyre. Nedenfor følger en kort gjennomgang av de mistenkte bivirkningene hos den her aktuelle pasienten.

Hypertensjon
Ifølge preparatomtalen er mild økning av blodtrykket en av de vanligste bivirkningene, mens alvorlig økning i blodtrykket angis å være sjeldent. Blodtrykket må kontrolleres før start av leflunomidbehandling, og deretter med jevne mellomrom (1). Et oppslagsverk angir at hypertensjon ble rapportert hos 9-10 % av pasientene som fikk leflunomid i kliniske studier, men en høyere andel av pasientene i leflunomidgruppen hadde hypertensjon før studiestart enn i kontrollgruppene (7). Blant 315 pasienter som fikk leflunomid i en studie oppsto nytilkommet hypertensjon hos 1 % av pasientene som fikk leflunomid sammenlignet 2 % av pasientene som fikk metotreksat, < 1% i placebogruppen og ingen pasienter i sulfasalazingruppen (7, 8). I en liten prospektiv studie med 30 pasienter som fikk leflunomid ble blodtrykket monitorert i om lag seks måneder. Sytten pasienter fullførte studien. En statistisk gjennomsnittlig økning i blodtrykket ble observert, med en økning i systolisk blodtrykk (fra 127 til 134 mmHg) allerede 2-4 uker etter oppstart med leflunomid, mens økningen i diastolisk blodtrykk oppsto senere. Hos 7 av 17 pasienter med initialt normalt blodtrykk ble det ved minst ett tilfelle målt blodtrykk over 140/90. Fire pasienter hadde ved minst ett tilfelle en økning i systolisk og diastolisk blodtrykk på mer enn henholdsvis 40 mmHg og 20 mmHg av utgangsverdiene. Mekanismen bak blodtrykksstigningen er ukjent, men da pasientene også fikk pulsstigning spekuler forfatterne i om det dreie seg om økt sympatikusaktivitet (11). Ifølge en spørreundersøkelse blant et ekspertpanel kan hypertensjon ved bruk av leflunomid håndteres ved fortsatt bruk av legemidlet, eventuelt redusert dose og tillegg av antihypertensiva, men seponering av behandlingen kan også være nødvendig (6).

Det angis at pasienten bruker naproksen, og vi kan i den sammenheng nevne at et oppslagsverk angir at samtidig bruk av NSAIDs muligens er en risikofaktor for leflunomid-indusert hypertensjon (12). Da NSAIDs også alene kan gi hypertensjon (13), bør bidraget fra naproksen også tas med i vurderingen av pasientens vedvarende hypertensjon.

Infeksjon
Immunsuppressivum som leflunomid kan gi økt risiko for infeksjoner, inklusive opportunistiske infeksjoner. Infeksjoner kan få et mer alvorlig forløp, og kan derfor kreve tidlig og aggressiv behandling. Hvis alvorlige, ukontrollerte infeksjoner skulle forekomme, kan det bli nødvendig å avbryte leflunomidbehandlingen og utføre en utvaskingsprosedyre som beskrevet ovenfor (1).

Signifikant immunsuppresjon angis å være forholdsvis sjelden ved bruk av leflunomid, men pasientene kan bli mer disponert for opportunistiske infeksjoner og alvorlige infeksjoner har vært rapportert. I de fleste tilfellene fikk pasientene også annen immunsuppressiv behandling og/eller hadde underliggende sykdom som disponerer for økt infeksjonstendens. I en metaanalyse var infeksjonsraten ikke forskjellig mellom gruppene som fikk leflunomid, placebo eller annen behandling (5, 7). Risiko for infeksjon vil trolig være økt hos pasienter med underliggende risikofaktorer, deriblant samtidig bruk av annet immunsuppressivum (5). I aktuelt tilfelle nevnes det at pasienten har brukt adalimumab, som jo også gir økt risiko for infeksjoner (14). Vi vil i den sammenheng påpeke at også adalimumab har forholdsvis lang halveringstid; ca. 2 uker (5).

Utslett
Utslett er rapportert hos 10-15 % av pasientene som bruker leflunomid, og angis å vanligvis være milde og sjelden føre til seponering. Alvorlige hudreaksjoner som for eksempel Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse og legemiddelutslett med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS) kan imidlertid forekomme, og det er da nødvendig med umiddelbar seponering og fullstendig utvaskingsprosedyre, da selv lav konsentrasjon av virkestoffet kan vedlikeholde en hypersensitivitetsreaksjon (1, 5, 7, 8).

Serumkonsentrasjonsmåling
Det hadde i aktuell situasjon vært nyttig å få foretatt en serumkonsentrasjonsmåling, men verken leflunomid eller teriflunomid er nevnt i analyserepertoaret i Farmakologiportalen (www.farmakologiportalen.no). Vi kontaktet derfor legemiddelprodusenten Sanofi, som angir at de er kjent med at Eurofins gjennomfører måling av plasmakonsentrasjon etter akselerert eliminasjonsprosedyre. Ved behov for mer informasjon anbefaler de å kontakte Eurofins på clientsupport-eur@eurofins.com (15). RELIS har ikke vært i kontakt med dette firmaet, og vet dermed ikke hvor lang tid det vil ta å få analysesvar derfra eller kostnader knyttet til analysen.

VURDERING
Det er vanskelig å gi noe klart råd i aktuelt tilfelle. Ved mistanke om alvorlige bivirkninger av leflunomid bør utvaskingsprosedyre igangsettes kort tid etter at leflunomid er seponert. I aktuelt tilfelle er det nå gått minst 14 uker, og vi vil anta at serumkonsentrasjon av aktiv metabolitt er betraktelig redusert i løpet av denne tiden. Samtidig kan vi ikke utelukke at enkelte pasienter fortsatt kan ha klinisk relevant serumkonsentrasjon, selv når det har gått tre måneder. Beslutning om eventuell utvaskingsprosedyre må derfor tas ut fra alvorlighetsgrad av mistenkte bivirkninger og dermed forventet nytte ved akselerert eliminasjon opp mot ulempen ved nedsatt absorpsjon og effekt av legemidlene pasienten tar peroralt. Varighet av utvaskingsprosedyre kan tilpasses den enkelte situasjon, og en mulighet er for eksempel å bruke kolestyramin i et par dager.

1. Direktoratet for medisinske produkter. Preparatomtale (SPC) Arava. https://www.legemiddelsok.no/ (Lest: 6. juni 2024).
2. Rozman B. Clinical pharmacokinetics of leflunomide. Clin Pharmacokinet 2002; 41(6): 421-30.
3. Hopkins AM, Wiese MD et al. Putting recommendations into practice: Australian rheumatologists' opinions on leflunomide use in rheumatoid arthritis. Clin Rheumatol 2017; 36(4): 791-8.
4. Laub M, Fraser R et al. Use of a cholestyramine washout in a patient with septic shock on leflunomide therapy: A case report and review of the literature. J Intensive Care Med 2016; 31(6): 412-4.
5. Lexicomp in UpToDate. a) Leflunomide, b) Adalimumab: Drug information. https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 6. juni 2024).
6. van Riel PL, Smolen JS et al. Leflunomide: a manageable safety profile. J Rheumatol Suppl 2004; 71: 21-4.
7. Clinical Pharmacology database. Leflunomide. Elsevier, Inc. https://www.clinicalkey.com/pharmacology/login (Lest: 6. juni 2024).
8. Micromedex® 2.0 (online). Leflunomide (Drugdex System). https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 25. april 2024).
9. Direktoratet for medisinske produkter. Preparatomtale (SPC) a) Questran Loc, b) Kull Abigo. https://www.legemiddelsok.no/ (Lest: 7. juni 2024).
10. U.S. Food and Drug Administration (FDA). Label information Arava. https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/ (Godkjent: oktober 2016).
11. Rozman B, Praprotnik S et al. Leflunomide and hypertension. Ann Rheum Dis 2002; 61(6): 567-9.
12. Fox RI, Helfgott SM. Pharmacology, dosing, and adverse effects of leflunomide in the treatment of rheumatoid arthritis. Version 27.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 27. juni 2023).
13. Townsend RR. NSAIDs and acetaminophen: Effects on blood pressure and hypertension. Version 21.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 19. oktober 2023).
14. Kirkham B. Tumor necrosis factor-alpha inhibitors: An overview of adverse effects. Version 36.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 20. mai 2024).
15. Medisinsk informasjons- og bivirkningsavdelingen – Sanofi Norge, pers.medd. 7. juni 2024.