Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


GLP-1-analog ved polycystisk ovariesyndrom



Fråga: Henvendelse fra lege: I 2021 besvarte RELIS et spørsmål angående bruk av Ozempic (semaglutid) hos en kvinne med polycystisk ovariesyndrom (PCOS) som hadde utolerable bivirkninger av metformin. Det var beskrevet lovende resultater, men kunne ikke skrives på blå resept. Er det noen forandring? Jeg har en pasient med samme problemstilling.

Sammanfattning: Det har tilkommet noen få studier på bruk av semaglutid og liraglutid ved PCOS, og legemidlene viser samlet sett lovende effekter på både kroppsvekt samt metabolske og hormonelle faktorer. Flere studier av høy kvalitet er imidlertid nødvendig før man kan gi mer konkrete og dokumentasjonsbaserte råd om bruk av GLP-1-analoger hos denne pasientgruppen.

GLP-1-analoger som forskrives til behandling av overvekt/fedme (Wegovy/Saxenda) dekkes ikke på blå resept, og individuell refusjon gis kun i helt spesielle tilfeller. Ved diabetes type 2 kan Ozempic/Victoza forskrives på blå resept. Bruk av legemidler utenfor godkjent indikasjon (eksempelvis bruk av GLP-1-analoger til behandling av PCOS hos pasienter uten diabetes type 2) kan dekkes dersom legemidlet har en vitenskapelig godt dokumentert og klinisk relevant virkning for den aktuelle sykdommen.

Svar: GLP-1-analoger
Tre GLP-1-analoger er markedsført i Norge til behandling av utilstrekkelig kontrollert diabetes mellitus type 2 som tillegg til diett og fysisk aktivitet; semaglutid (Ozempic), liraglutid (Victoza) og dulaglutid (Trulicity) (1).

Semaglutid og liraglutid er i tillegg indisert til behandling av fedme/overvekt under de henholdsvise handelsnavnene Wegovy og Saxenda, da som tillegg til diett med redusert kaloriinntak og økt fysisk aktivitet hos voksne med initial KMI =30 kg/m2 (fedme), eller =27-<30 kg/m2 (overvekt) ved forekomst av minst én vektrelatert komorbiditet (1).

GLP-1-analoger er ikke godkjent til behandling av PCOS alene, men kan være aktuelle ved diabetes type 2 som komorbiditet eller som behandling av fedme/overvekt hos pasienter med PCOS (2). Bruk av semaglutid eller liraglutid mot PCOS uten samtidig diabetes type 2 eller fedme/overvekt som nevnt over vil være å anse som forskrivning utenfor godkjent indikasjon («off-label»).

GLP-1-analoger ved PCOS
Aller først kan vi nevne at en nylig publisert litteraturgjennomgang og metaanalyse har vurdert effekter på blant annet hormonelle, metabolske og antropometriske parametre ved bruk av vektreduserende legemidler ved PCOS. De omtaler blant annet GLP-1-analoger (eksenatid, semaglutid og liraglutid), og viser til at disse har variabel vektreduserende effekt som korresponderer med metabolsk- og reproduktiv nytteverdi hos kvinner med PCOS. Oppsummert mener forfatterne at GLP-1-analoger viser lovende resultater hos pasienter med PCOS, men at det fortsatt er mangel på studier av god kvalitet (3, vedlagt).

I etterkant av RELIS-utredningen fra 2021 som spørsmålsstiller viser til (4) er det tilkommet noen få studier på bruk av semaglutid og liraglutid ved PCOS. Disse omtales i korte trekk nedenfor.

Semaglutid
I en studie ble 27 pasienter med PCOS som tidligere hadde gjennomført et livsstilsprogram uten effekt på kroppsvekt, behandlet med semaglutid for fedme. Behandling med semaglutid 0,5 mg ukentlig over en tremånedersperiode ga gjennomsnittlig nedgang i kroppsvekt på 7,6 kg (gjennomsnittlig KMI-nedgang på 3,1), og nesten 80 % av pasientene gikk ned minst 5 % av kroppsvekten. Fastende blodglukose, insulin og verdier for insulinresistens sank signifikant under behandlingsperioden. Seks måneders behandling ga et ytterligere, dog lite vekttap, uten videre forandring i blodglukose, insulin eller insulinresistens. Over 70 % av pasientene som responderte på semaglutid (15 pasienter) oppnådde normal menstruasjonssyklus etter seks måneders behandling. Pasientene som ikke responderte led av sterkere grad av fedme, og forfatterne spekulerer i om mangel på effekt kan ha sammenheng med mulig behov for høyere dose (5).

I en randomisert enkeltblindet studie som inkluderte 20 kvinner med PCOS og fedme uten andre komorbiditeter ble effekten av 1,0 mg semaglutid på gastrisk tømming undersøkt ved scintigrafi. Semaglutid ga betydelig gastrisk retensjon over en periode på fire timer etter inntak av måltid. Effekter på parametre for PCOS ble ikke undersøkt, og det virker således noe tilfeldig at studien ble gjennomført på akkurat denne pasientgruppen (6).

En observasjonsstudie undersøkte forandring i kroppsvekt samt kardiometabolske- og endokrine parametre ved fortsatt bruk av metformin hos 25 kvinner med PCOS og fedme etter avsluttet 16 ukers kombinasjonsbehandling med semaglutid 1,0 mg ukentlig for vektnedgang. To år etter seponering av semaglutid hadde kvinnene i gjennomsnitt kun gått opp igjen rundt en tredjedel av vekttapet de fikk under semaglutidbehandlingen. Forbedringer i kardiometabolske variabler som ble oppnådd under bruk av semaglutid var tilbake til utgangsverdi, mens reduksjon i fritt testosteron virket å holde seg stabilt. Studien mangler kontrollgruppe, og det er vanskelig å anslå i hvor stor grad metforminbehandlingen bidro til resultatene (7).

Liraglutid
En randomisert placebokontrollert fase-3-studie undersøkte effekt og sikkerhet av liraglutid for å redusere kroppsvekt og hyperandrogenisme hos 82 kvinner med fedme og PCOS (uten diabetes). Femtifem av kvinnene fikk liraglutid 3 mg daglig og 27 fikk placebo, begge gruppene i kombinasjon med livsstilsintervensjon. Blant kvinnene som fullførte studien oppnådde 25 av 44 i liraglutidgruppen og 5 av 23 i placebogruppen et vekttap på over 5 % i løpet av 32 uker, altså var andelen høyere i liraglutidgruppen. Liraglutid ga en signifikant reduksjon i androgennivå og mer stabil menstruasjonssyklus, noe som ikke ble observert i placebogruppen. Liraglutid ga også forbedring av insulinsensitivitet. Kolesterolnivå ble ikke signifikant endret i noen av gruppene (8).

Tre nyere studier har undersøkt effekten av liraglutid i kombinasjon med metformin hos overvektige kvinner med PCOS (9-11). I to av disse ble effekt på kroppsvekt undersøkt, og det konkluderes med at kombinasjonen av metformin og liraglutid var gunstig (9, 10). En av studiene viste at kombinasjonen av metformin og liraglutid var mer effektiv enn kombinasjon av metformin og etinyløstradiol/cyproteronacetat på blant annet kroppsvekt, KMI og ovulasjon, men metformin i kombinasjon med etinyløstradiol/cyproteronacetat ga bedre effekt på hyperandrogenisme (9). En av de andre studiene viste at kombinasjon av metformin og liraglutid var mer effektiv enn metformin monoterapi når det gjelder forbedring av mål på reproduksjon og hyperandrogenisme (11).

To metaanalyser fra 2022 har i tillegg vist lovende effekter av liraglutid hos kvinner med PCOS og samtidig overvekt/fedme. Den første av disse inkluderte seks randomiserte kontrollerte studier, men totalt antall inkluderte pasienter fremkommer ikke tydelig. Resultatene viste overordnet at liraglutid hadde bedre effekt på kroppsvekt enn metformin. Kombinasjonen av liraglutid og metformin ga i tillegg positive effekter på blodglukose og fastende insulin, men effekter på menstruasjonssyklus og ovulasjon var uklare (12). Den andre metaanalysen inkluderte seks studier med 401 kvinner, og viste av KMI, kroppsvekt og midjemål ble signifikant redusert etter 12-24 ukers behandling med liraglutid, enten som monoterapi eller som tilleggsbehandling. Mål på insulinresistens viste også moderat nedgang (13). Vi har ikke tilgang til fulltekstversjon av sistnevnte publikasjon, men antar studiene som ligger til grunn for disse to metaanalysene er overlappende.

Refusjon
Verken Wegovy (semaglutid) eller Saxenda (liraglutid) har forhåndsgodkjent refusjon (blå resept), og individuell stønad blir som hovedregel ikke gitt. Helsedirektoratet oppgir at det i sjeldne tilfeller kan gjøres unntak fra hovedregelen. For voksne angis at bare pasienter med KMI over 50 kg/m2, og som i tillegg har alvorlige vektrelaterte sykdommer, blir vurdert individuelt. Eventuell søknad må komme fra en lege ved et offentlig sykehus (14).

Ved diabetes type 2 kan Ozempic (semaglutid) og Victoza (liraglutid) forskrives på blå resept. Refusjonsberettiget bruk gjelder behandling i kombinasjon med metformin og/eller sulfonylurea og/eller basalinsulin hos pasienter som ikke har oppnådd tilstrekkelig glykemisk kontroll på høyeste tolererte dose av disse legemidlene (15).

Forskrivning utenfor godkjent indikasjon
Behandling av PCOS med GLP-1-analog, uten samtidig diabetes type 2 eller overvekt/fedme, er som tidligere nevnt utenfor godkjent indikasjon. Ifølge blåreseptforskriften kan det for legemidler uten markedsføringstillatelse for aktuelt bruksområde kun ytes stønad dersom legemidlet har en vitenskapelig godt dokumentert og klinisk relevant virkning for den aktuelle sykdommen (16). Ved søknad om stønad til legemidler på blå resept, må legemidlet ha bruksområde (indikasjon) i EØS eller Storbritannia, og effekten for den aktuelle diagnosen må være vitenskapelig dokumentert. Hvis pasienten trenger et legemiddel som ikke har godkjent bruksområde, må en spesialist søke og legge ved vitenskapelig dokumentasjon for effekt ved den aktuelle sykdommen (17). Dette vil gjelde for semaglutid og liraglutid som heller ikke har indikasjon PCOS i andre EØS-land eller Storbritannia.

Referenser:
  1. Direktoratet for medisinske produkter. Preparatomtale (SPC) A) Ozempic, B) Victoza, C) Trulicity, D) Wegovy, E) Saxenda. https://www.legemiddelsok.no/ (Lest: 14. juni 2024).
  2. Norsk elektronisk legehåndbok. Polycystisk ovariesyndrom (PCOS). https://legehandboka.no/ (Sist endret: 11. mars 2024).
  3. Goldberg A, Graca S et al. Anti-obesity pharmacological agents for polycystic ovary syndrome: A systematic review and meta-analysis to inform the 2023 international evidence-based guideline. Obes Rev 2024; 25(5): e13704.
  4. RELIS database 2021; spm.nr. 6730, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no)
  5. Carmina E, Longo RA. Semaglutide treatment of excessive body weight in obese PCOS patients unresponsive to lifestyle programs. J Clin Med 2023; 12(18): 5921.
  6. Jensterle M, Ferjan S et al. Semaglutide delays 4-hour gastric emptying in women with polycystic ovary syndrome and obesity. Diabetes Obes Metab 2023; 25(4): 975-84.
  7. Jensterle M, Ferjan S et al. The maintenance of long-term weight loss after semaglutide withdrawal in obese women with PCOS treated with metformin: a 2-year observational study. Front Endocrinol (Lausanne) 2024: 15: 1366940.
  8. Elkind-Hirsch KE, Chappel N et al. Liraglutide 3 mg on weight, body composition, and hormonal and metabolic parameters in women with obesity and polycystic ovary syndrome: a randomized placebo-controlled-phase 3 study. Fertil Steril 2022; 118(2): 371-81.
  9. Liao M, Li X et al. Effects and plasma proteomic analysis of GLP-1RA versus CPA/EE, in combination with metformin, on overweight PCOS women: a randomized controlled trial. Endocrine 2024; 83(1): 227-41.
  10. Long X, Liu H et al. Low dose of liraglutide combined with metformin leads to a significant weight loss in Chinese Han women with polycystic ovary syndrome: a retrospective study. Gynecol Endocrinol 2023; 39(1): 2223648.
  11. Xing C, Zhao H et al. Effect of metformin versus metformin plus liraglutide on gonadal and metabolic profiles in overweight patients with polycystic ovary syndrome. Front Endocrinol (Lausanne) 2022: 13: 945609.
  12. Ge JJ, Wang DJ et al. The effectiveness and safety of liraglutide in treating overweight/obese patients with polycystic ovary syndrome: a meta-analysis. J Endocrinol Invest 2022; 45(2): 261-73.
  13. Tian D, Chen W et al. Liraglutide monotherapy and add on therapy on obese women with polycystic ovarian syndromes: a systematic review and meta-analysis. Minerva Med 2022; 113(3): 542-50.
  14. Helsedirektoratet. Vedlegg 1 til § 5-14 legemiddellisten. A) Saxenda injeksjonsvæske (Sist endret: 1. februar 2023), B) Wegovy injeksjonsvæske (Sist endret: 25. oktober 2023). https://www.helsedirektoratet.no/rundskriv/kapittel-5-stonad-ved-helsetjenester/vedlegg-1-til--5-14-legemiddellisten
  15. Direktoratet for medisinske produkter. Refusjon A) Ozempic, B) Victoza. https://www.legemiddelsok.no/ (Lest: 14. juni 2024).
  16. Lovdata. Forskrift om stønad til dekning av utgifter til viktige legemidler mv. (blåreseptforskriften). https://lovdata.no/dokument/SF/forskrift/2007-06-28-814 (Sist endret 1. juni 2024).
  17. Helfo. Legemidler på blå resept (forhåndsgodkjent og individuell stønad). https://www.helfo.no/lege/blaareseptordningen/legemidler-pa-bla-resept-forhandsgodkjent-og-individuell-stonad (Sist endret: 11. januar 2024).