Frågedatum: 2004-09-16

RELIS database 2004; id.nr. 784, RELIS Nord-Norge

Peroral administrasjon av Fomepizole Opi®

Fråga: En lege kontakter RELIS med ønske om dokumentasjon på peroral bruk av Fomepizole Opi® ved etylenglykolforgiftning. I preparatomtalen er bare parenteral bruk omtalt, men på den norske etiketten er det angitt at preparatet også kan gis peroralt. Legen har undersøkt med utenlandske preparatomtaler for samme preparat, men ikke funnet at peroral administrasjon er omtalt.

Svar: I et behandlingsdokument fra Giftinformasjonen er det angitt at Fomepizole Opi® (4-metylpyrazol = 4-MP) kan gis per os eller som infusjon, og at doseringen er den samme for begge administrasjonsmåtene (1). En kilde oppgir at det i noen land finnes et oralt preparat med 4-MP (100 mg i 20 ml), mens en annen kilde hevder at bare intravenøst doseregime er godkjent, og etterlyser en oral biotilgjengelighetsstudie (2,3). Produsenten bekrefter at bare parenteral administrasjonsmåte er FDA-godkjent, og at dette er årsaken til at peroral administrasjonsmåte ikke er omtalt i preparatomtalen for Fomepizole Opi®. Produsenten kjenner ikke til hvorvidt et oralt preparat som nevnt ovenfor er kommersielt tilgjengelig (4).

Nedenfor følger den tilgjengelige dokumentasjonen RELIS har funnet om peroral bruk av 4-MP.

Studier på friske frivillige personer
Tidlige utprøvninger (fase I-studier) har vist at 4-MP absorberes hurtig etter peroral administrasjon. Hos friske frivillige fastende personer (n=15) fant man maksimal plasmakonsentrasjon av 4-MP 0,5-2 timer etter en enkelt peroral dose (5). En tilsvarende studie viste at gjentatte perorale doser kan gi terapeutisk plasmakonsentrasjon av 4-MP som vedvarer i forventet behandlingslengde på opp mot 5 dager (6).

På grunn av vond smak ble 4-MP blandet med vegetabilsk juice, limejuice og 6-8 dråper av en sterk saus til en konsentrasjon av 4-MP på 0,5-5,0 % (w/v). Forfatterne angir at 4-MP i en annen studie har vært utblandet i appelsinjuice (5,6).

Erfaring med forgiftede pasienter
En artikkel angir vellykket peroral behandling med 4-MP hos tre pasienter med etylenglykolforgiftning. Oral behandling (20 mg/kg/dag) ble påbegynt henholdsvis 4, 6 og 16 timer etter inntak av etylenglykol. Behandlingen fortsatte til etylenglykol ikke lenger kunne påvises i plasma. Ingen av pasientene gjennomgikk hemodialyse. To av pasientene fikk 4-MP via nasogastrisk sonde. Det ble ikke gjort plasmakonsentrasjonsmålinger av 4-MP (7).

En annen artikkel beskriver behandling med 4-MP hos 11 etylenglykolforgiftede pasienter. Fem av pasientene fikk peroral behandling, men en pasient kastet opp og fikk deretter parenteral behandling. Forfatterne angir at 3 pasienter fikk redusert nyrefunksjon og acidose og ble hemodialysert, men de opplyser ikke hvilken administrasjonsrute som ble brukt hos disse (8).

RELIS har funnet en artikkel som beskriver to metanolforgiftede pasienter delvis behandlet med oral 4-MP. Begge pasientene fikk først behandling med etanol, og hemodialyse ble utført hos en av pasientene på grunn av høyt metanolnivå og synsforstyrrelser. Hos en av pasientene ble etanolbehandlingen avsluttet etter 12 timer på grunn av akutt pankreatitt. I begge tilfellene ble 4-MP gitt i gjentatte orale doser, og i følge forfatterne med god effekt (9).

Plasmakonsentrasjonsmålinger av 4-MP hos 4 voksne metanolforgiftede pasienter og 1 barn med etylenglykolforgiftning viste ingen praktisk relevante forskjeller i plasmanivå mellom peroral behandling (n=2) og parenteral behandling (n=3). Hos alle pasientene var plasmakonsentrasjonene av 4-MP godt over laveste terapeutiske nivå. Forfatterne angir at oral administrasjon viste seg å være en pålitelig administrasjonsmåte (10).

I de to sistnevnte artiklene er det angitt at en farmasøyt gjorde i stand orale løsninger av 4-MP, men det er ikke spesifisert hvordan (9,10).

Tilfeller hvor peroral behandling er lite egnet
Peroral behandling med 4-MP er lite egnet hos en pasient som er kvalm og kaster opp. På grunn av aspirasjonsfaren er det også viktig at pasienten er våken, samarbeidsvillig og ikke har kramper. En pasient som har fått aktivt kull vil kunne få redusert effekt av oral behandling, men dette blir kun aktuelt ved blandingsforgiftninger da aktivt kull ikke anbefales ved rene etylenglykolforgiftninger (11).

Mat i magen og uforlikelighetsproblematikk
RELIS har ikke funnet data på hvorvidt absorpsjonen av 4-MP påvirkes av mat i magen, og produsenten er heller ikke kjent med at slike studier er gjort. Med tanke på dagens anbefalinger om å være mer restriktiv med ventrikkeltømming ved forgiftninger er dette en relevant problemstilling (12). Forgiftede pasienter kan i noen tilfeller ha nedsatt tarmmotilitet, f.eks. ved samtidig inntak av antikolinerge substanser eller ved dyp bevisstløshet. Dette vil trolig føre til forsinket absorpsjon, men på grunn av aspirasjonsfaren vil peroral administrasjon i de fleste slike tilfeller være lite egnet.

4-MP har vond smak, og det har vært laget spesielle blandinger for å kamuflere smaken (5,6). Vond smak er ikke et problem dersom 4-MP gis via nasogastrisk sonde, men dersom pasienten skal drikke dette kan det ha betydning, særlig hos barn. Hvorvidt infusjonspreparatet Fomepizole Opi® har tilsvarende vond smak er uvisst (4). Dersom preparatet må blandes ut før det kan drikkes kan uforlikelighetsreaksjoner bli en relevant problemstilling. Produsenten har ingen opplysninger om anbefalte utblandinger eller om uforlikelighetsreaksjoner (4). Det er også angitt at 4-MP er lysømfintlig (10).

Ved søk på EMBASE og Medline ble følgende søkeord brukt: "4-methylpyrazole", "fomepizole", "oral administration" og "oral".

Konklusjon
Erfaring fra studier på friske frivillige fastende personer viser at 4-MP gir maksimal plasmakonsentrasjon 0,5-2 timer etter en enkelt dose, og at man ved gjentatte orale doser kan opprettholde terapeutisk plasmakonsentrasjon. Det er også via enkeltkasuistikker vist at oral behandling kan gi god klinisk effekt både hos metanol- og etylenglykolforgiftede pasienter, men antall publiserte kasuistikker er lavt.

RELIS har bare funnet én studie på biotilgjengelighet av peroral behandling med 4-MP hos forgiftede pasienter. Studien viste ingen klinisk relevante forskjeller for plasmanivå av 4-MP mellom peroral og parenteral behandling, men bare fem pasienter inngikk i studien. Det er uvisst hvorvidt mat i magen vil kunne påvirke absorpsjonen. Det angis at 4-MP har vond smak, men det er lite opplysninger om eventuelle stabilitetsproblemer ved utblandinger for å kamuflere smaken.

1. Giftinformasjonen. Behandlingsdokument. Fomepizol (4-metylpyrazol). Sist oppdatert okt. 2003.
2. Flanagan RJ, Jones AL. Antidotes: 130. Taylor and Francis, London 2001.
3. Goldfrank LR et al, editors. Goldfrank`s toxicologic emergencies 2002; 7th ed.: 999-1003.
4. Gundersen L, Swedish Orphan AS. Pers. medd. 01.11.2004.
5. Jacobsen D et al. Non-linear kinetics of 4-methylpyrazole in healthy human subjects. Eur J Clin Pharmacol 1989; 37: 599-604.
6. Jacobsen D et al. Effects of 4-methylpyrazole, methanol/ethylene glycol antidote, in healthy humans. J Emerg Med 1990; 8: 455-61.
7. Baud FJ et al. 4-Methylpyrazole may be an alternative to ethanol therapy for ethylene glycol intoxication in man. Clin Toxicol 1986-87; 24: 463-83.
8. Borron SW et al. Fomepizole in treatment of uncomplicated ethylene glycol poisoning. Lancet 1999; 354: 831.
9. Hantson et al. Two cases of acute methanol poisoning partially treated by oral 4-methylpyrazole. Intensive Care Med 1999; 25: 528-31.
10. Wallemacq PE et al. Plasma and tissue determination of 4-methylpyrazole for pharmacokinetic analysis in acute adult and pediatric methanol/ethylene glycol poisoning. Ther Drug Monit 2004; 26: 258-62.
11. Jacobsen D, McMartin KE. Antidotes for methanol and ethylene glycol poisoning. J Toxicol Clin Toxicol 1997; 35: 127-43.
12. Rygnestad T et al. Ventrikkeltømming og aktivt kull ved akutte forgiftninger. Tidsskr Nor Lægeforen 2000; 120: 2010-1