Frågedatum: 2024-07-05

RELIS database 2024; id.nr. 7857, RELIS Nord-Norge

Langtidseffekter ved bruk av sentralstimulantia mot ADHD

Fråga: Henvendelse fra lege: Jeg har noen spørsmål om langtidseffekt ved bruk av sentralstimulende midler hos pasienter med ADHD. Det kom spørsmål fra en pasient med ADHD om disse preparatene på sikt kan føre til noen negative endringer i hjernen. Hvis man etter langtidsbruk velger å seponere medisinen, vil man da være tilbake til det samme utgangspunktet eller kan det ha gitt permanent påvirkning av de aktuelle nevrotransmittere og signaloverføring i hjernen? Vil langtidsbruk kunne påvirke andre organer i kroppen negativt (særlig lever og nyre)?

Sammanfattning: Dokumentasjon på effekt og sikkerhet ved langtidsbruk av sentralstimulantia er generelt mangelfull, og optimal behandlingstid er uavklart. Dokumentasjon for langtidsbruk hos voksne er spesielt begrenset. Det er derfor tilrådelig med jevnlig revurdering av om pasientene har effekt av behandlingen, om det fortsatt er behov for behandlingen og om pasientene har problematiske bivirkninger. Det er kjent at sentralstimulantia kan føre til en liten økning i blodtrykk og puls, men den kliniske betydningen av dette på sikt er ikke endelig avklart. Noen nyere studier kan imidlertid indikere økt risiko for kardiovaskulær sykdom, og det er derfor viktig å monitorere puls og blodtrykk under behandlingen i tråd med generelle anbefalinger. Det er per i dag ikke kjent at langtidsbruk av sentralstimulantia skal være spesielt lever- eller nyretoksisk.

Nye studier tilkommer stadig, men det synes per i dag å være uavklart hvordan langvarig bruk av sentralstimulantia kan påvirke hjernen på sikt, og i hvilken grad endringene/effektene kan vedvare etter at bruken av sentralstimulantia opphører. Det er derfor nødvendig med ytterligere studier, hvor langtidseffekten på hjernen ved eksponering i ulike aldergrupper undersøkes.

Svar: Dokumentasjon på langtidsbruk av sentralstimulantia
Det er generelt begrenset dokumentasjon på langtidsbruk av sentralstimulantia ved ADHD, og effekt og sikkerhet ved langtidsbruk er følgelig omdiskutert. De randomiserte kontrollerte studiene (RCT) på området er generelt av kort varighet, og relativt få studier har undersøkt effekt og sikkerhet ved langtidsbruk. Dokumentasjon for optimal behandlingsvarighet er dermed mangelfull. Dokumentasjon på langtidsbruk hos voksne er spesielt begrenset. Pasienter med komorbiditet har også ofte blitt ekskludert fra studiene (1-9).

En gjennomgang fra 2016 av studier på bruk av ADHD-medisiner hos voksne i mer enn 24 uker fant fire RCT samt ni kortvarige RCT med åpen oppfølgingsfase med total varighet over 24 uker. De identifiserte også 18 observasjonsstudier. Metylfenidat var hyppigst brukt i disse studiene, men enkelte av studiene gjaldt amfetaminer eller atomoksetin. I RCTene, inkludert oppfølgingsstudiene, var ADHD-legemidlene godt tolerert hos de fleste pasientene, og de fleste bivirkningene oppsto tidlig i behandlingen. Hyppigst var redusert appetitt, kvalme, hjertebank, tørre slimhinner og svimmelhet. Økt nervøsitet, irritabilitet og søvnforstyrrelser var hyppigste nevropsykiatriske bivirkninger. Andelen pasienter som avsluttet behandlingen var generelt høy (30-70 %). Forfatterne påpeker at bivirkninger som følge av langtidsbruk er lite undersøkt, men viser til noen epidemiologiske studier på kardiovaskulær risiko (dette er mer omtalt i eget avsnitt nedenfor) (1).

En oversiktsartikkel fra 2019 om nevrologiske og psykiatriske bivirkninger ved langtidsbehandling med metylfenidat inkluderte 39 relevante studier og 28 kasuistikker. De fleste studiene var observasjonsstudier og bare fem var kontrollerte studier, inkludert tre RCT. Majoriteten av studiene inkluderte barn og ungdom, noen ganger med oppfølging inn i ungt voksenliv. Seks av kasuistikkene gjaldt voksne. I de fleste studiene var behandlingstiden 1-2 år, og bare i et fåtall studier var legemidlet brukt i fem år eller lengre. Forfatterne oppsummerer at de fleste studiene antyder at langtidsbehandling med metylfenidat er gunstig med tanke på depresjon, angst og irritabilitet. Med tanke på tics og psykose indikerer tilgjengelige data at man bør være forsiktig med bruk hos pasienter som er disponerte for disse tilstandene. Mer data er nødvendig før man kan si noe om risiko for bipolar sykdom og kramper. Også når det gjelder søvnforstyrrelser er det vanskelig å konkludere, da sammenhengen mellom søvn og både metylfenidat og ADHD-sykdommen er kompleks. Opp mot misbruk synes metylfenidat generelt å være godt tolerert, men forsiktighet anbefales ved bruk hos disponerte ungdommer (4).

Vi kan også nevne at en oversiktsartikkel om bivirkninger ved bruk av sentralstimulantia har et eget avsnitt om okulære bivirkninger. Her viser de til at sentralstimulantia kan gi okulære bivirkninger som uklart syn, tørre øyne, pupilledilatasjon, røde øyne og økt intraokulært trykk. Mulige endringer på øyet/syn diskuteres, men risikoen ved langtidsbruk og eventuelle langtidseffekter synes å være uavklart (5).

Når det gjelder sikkerhet ved langtidsbruk av sentralstimulantia mot ADHD er det imidlertid først og fremst kardiovaskulær risiko og påvirkning på lengdevekst og vekt som er omtalt i litteraturen (1, 3, 5, 9-12). Da sistnevnte er mindre relevant ved bruk av sentralstimulantia hos voksne (som vi oppfatter at det er snakk om i aktuelt tilfelle), går vi ikke nærmere inn på dette i denne utredningen. Kardiovaskulær risiko omtales imidlertid nedenfor.

Kardiovaskulær risiko
Det er vist at sentralstimulantia kan føre til en liten økning i blodtrykk og puls, men det er motstridende data på hvorvidt dette fører til økt risiko for kardiovaskulær sykdom. Også her har mange av studiene på området vært av kort varighet, og risikoen ved langtidsbruk er i mindre grad undersøkt (3, 5, 7, 9).

En metaanalyse fra 2022 med 19 observasjonsstudier fant ingen statistisk signifikant økning i risiko for kardiovaskulære hendelser ved bruk av ADHD-legemidler, verken hos barn, ungdom eller voksne og verken ved bruk av stimulantia eller ikke-stimulantia. De fleste studiene var imidlertid av kort varighet, med en median oppfølgingstid på 1,5 år (7). Noen få studier med langtidsdata foreligger, inkludert et par nyere skandinaviske studier, som vi nevner kort nedenfor.

En dansk kohortstudie fra 2024 undersøkte risiko for kardiovaskulære hendelser ved langtidsbruk etter oppstart med legemidler mot ADHD i voksen alder hos om lag 73 000 pasienter, med en median alder på 30 år og en median oppfølgingstid på 6,5 år. Forfatterne fant at bruk av legemidler mot ADHD var assosiert med økt 10-års risiko for slag, hjertesvikt og alvorlige kardiovaskulære hendelser (MACE), men ikke for akutt koronarsyndrom. Number needed to harm (NNH) for slag og hjertesvikt var henholdsvis 258 og 204. Risikoen synes å være doserelatert. ADHD-legemidler ble analysert samlet, men sentralstimulantia var klart hyppigst brukt (10).

Også i en annen nylig publisert studie, en svensk kasuskontrollstudie med median oppfølgingstid på 4,1 år, fant forfatterne at langtidsbruk av ADHD-legemidler var assosiert med økt risiko for kardiovaskulær sykdom, spesielt hypertensjon og arteriesykdom. Risikoen økte med økende behandlingslengde, og risikoen var først og fremst økt for sentralstimulantia (9). Det var ingen statistisk signifikant økning i risiko for iskemisk hjertesykdom, cerebrovaskulær sykdom eller hjertesvikt, men forfatterne av den danske artikkelen diskuterer hvorvidt dette kan skyldes at denne svenske studien også inkluderte yngre pasienter, helt ned i 6-årsalder, men median alder var 34,6 år (9, 10).

En generell utfordring ved studier på kardiovaskulær sykdom ved bruk av ADHD-legemidler er at grunnsykdommen i seg selv er assosiert med økt risiko for kardiovaskulære sykdom, muligens knyttet til grunnlidelsen per se, psykiatrisk komorbiditet og økt forekomst av andre risikofaktorer for kardiovaskulær sykdom, inkludert røyking. I mange av studiene har pasientpopulasjonene vært forholdsvis unge, med generelt lav absolutt risiko for kardiovaskulær sykdom. Det er dermed nødvendig med store studier for å avdekke en eventuell risikoøkning (11, 12).

I flere studier er risikoen for kardiovaskulær sykdom undersøkt for alle ADHD-legemidler samlet. Mekanismen bak økning i blodtrykk og puls ved bruk av sentralstimulantia er ikke helt avklart, men antas å involvere blant annet sympatikusaktivering gjennom noradrenerg stimulering. Også atomoksetin er vist å kunne gi en liten økning i blodtrykk og puls, men selv om denne også gir noradrenerg stimulering motvirkes dette gjennom atomoksetins effekt på alfa-2 reseptorer. Atomoksetin antas dermed totalt sett å ha mindre potensial for å gi økning i kardiovaskulær sykdom (3). Før man kan trekke noen endelige konklusjoner er det imidlertid nødvendig med flere metodologiske robuste studier på langtidsrisiko ved bruk av både stimulantia og ikke-stimulantia, og særlig på bruk hos voksne.

Lever - og nyretoksisitet
Vi kan ikke se at risiko for lever- eller nyreskade som følge av langtidsbruk av sentralstimulantia er omtalt i oversiktsartikler som diskuterer potensielle bivirkninger ved langtidsbruk (1-5). Enkelte tilfeller med leverskade er riktig nok nevnt i noen preparatomtaler og oppslagsverk (13, 14), men vi kan generelt ikke finne at terapeutisk bruk av sentralstimulantia mot ADHD skal være spesielt levertoksisk. Oppslagsverket LiverTox angir at amfetaminer har vært assosiert med alvorlige tilfeller med levertoksisitet, men det har da som oftest dreid seg om narkotiske amfetaminer administrert intravenøst eller MDMA (ecstasy). Videre angis det at metylfenidat ikke var assosiert med økning i transaminaseverdier eller tilfeller av leverskade i studiene som lå til grunn for markedsføringstillatelsen, men at tilfeller med leverpåvirkning har blitt rapportert etter markedsføring. Tilfellene har generelt vært milde til moderate og sjelden assosiert med gulsott eller symptomer, og transaminasestigningene har vært forbigående. Det angis også å foreligge rapporter om mer alvorlige tilfeller av leverskade ved misbruk/injeksjon av metylfenidat (15).

Vi kan heller ikke se at sentralstimulantia er kjent for å være nefrotoksiske ved bruk i terapeutiske doser, men dokumentasjon på sikkerhet ved langtidsbruk er som nevnt begrenset, og enkelte dyrestudier antyder at metylfenidat potensielt kan ha skadelige effekter på nyrene (16, 17). Det er imidlertid uvisst om funnene i disse dyrestudiene er relevant for terapeutisk bruk hos mennesker.

Påvirkning på hjernen ved langvarig bruk av sentralstimulantia
Det synes å være uavklart hvordan langvarig bruk av sentralstimulantia kan påvirke hjernen, og i hvilken grad effektene kan vedvare etter at bruken av sentralstimulantia opphører. Det er pågående forskning og debatt om temaet, og både potensielt positive og negative endringer er diskutert. Selv om flere dyrestudier og etter hvert også flere pasientstudier foreligger, er dokumentasjon på området fortsatt mangelfull. Overførbarheten for resultat fra dyrestudier er som kjent usikker, og når det gjelder humane data er majoriteten av studiene på gutter/menn (18-21). Det er også mange aspekter som må avklares, deriblant langtidseffektene etter bruk av sentralstimulantia i ulike aldersgrupper. Flere forfattere diskuterer den såkalte «neurochemical imprinting hypothesis», som går ut på at man antar at bruk av sentralstimulantia under utviklingen av hjernen hos barn og unge vil kunne gi vedvarende effekter, og at bruk av sentralstimulantia i ulike aldersgrupper vil kunne gi ulik påvirkning på hjernen (19-21).

Mens noen studier har funnet endringer i hjernen hos barn og unge ved bruk av sentralstimulantia, er det motstridende data og dermed uavklart hvorvidt disse endringene vedvarer og kan føre til varige positive eller negative endringer når pasientene blir voksne og/eller slutter å bruke legemidlene. Studier på langtidseffekter ved langvarig terapeutisk bruk av sentralstimulantia hos voksne er ytterligere begrenset (18-21).

Anbefalinger ved langtidsbruk
Nasjonal faglig retningslinje for utredning, behandling og oppfølging av ADHD/Hyperkinetisk forstyrrelse angir blant annet følgende når det gjelder langtidsbehandling (22):

-Ved langtidsbruk av legemidler for ADHD bør effekt og bivirkninger vurderes regelmessig, minst årlig.
-Ved usikker effekt anbefales behandlingspause.
-Hos enkelte pasienter er det vanskelig å vurdere om langtidsbehandlingen gir klare positive effekter. Det er derfor grunn til nøye oppfølging av pasienter på langtidsbehandling, både for å sikre at legemidlet brukes på en optimal måte og for å sjekke om det fortsatt er signifikante effekter av den pågående legemiddelbehandlingen. Dersom effekten avtar eller forsvinner må forhold som dosering, bytte til annet legemiddel, seponering, andre behandlingsalternativer diskuteres med pasienten.

Det bør foretas minimum halvårlige kontroller som blant annet bør inkludere:
-Måling av høyde og vekt hos barn og unge.
-Måling av blodtrykk og puls.
Ved signifikante bivirkninger må det vurderes eventuell dosejustering, skifte eller avslutning av legemiddelbehandling.

1. Fredriksen M, Peleikis DE. Long-term pharmacotherapy of adults with attention deficit hyperactivity disorder: A literature review and clinical study. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2016; 118(1): 23-31.
2. Elliott J, Johnston A et al. Pharmacologic treatment of attention deficit hyperactivity disorder in adults: A systematic review and network meta-analysis. PLoS One 2020; 15(10): e0240584.
3. Baughman DJ, Watson CM et al. Recommendation for long-term management of adult attention-deficit/hyperactivity disorder in military populations, veterans, and dependents: A narrative review. Mil Med 2024; 189(5-6): e1343-52.
4. Krinzinger H, Hall CL et al. Neurological and psychiatric adverse effects of long-term methylphenidate treatment in ADHD: A map of the current evidence. Neurosci Biobehav Rev 2019; 107: 945-68.
5. Nanda A, Janga LSN et al. Adverse effects of stimulant interventions for attention deficit hyperactivity disorder (ADHD): A comprehensive systematic review. Cureus 2023; 15(9): e45995.
6. Tsujii N, Okada T et al. Effect of continuing and discontinuing medications on quality of life after symptomatic remission in attention-deficit/hyperactivity disorder: A systematic review and meta-analysis. J Clin Psychiatry 2020; 81(3): 19r13015.
7. Zhang L, Yao H et al. Risk of cardiovascular diseases associated with medications used in attention-deficit/hyperactivity disorder: A systematic review and meta-analysis. JAMA Netw Open 2022; 5(11): e2243597.
8. Lohr WD, Wanta JW et al. Intentional discontinuation of psychostimulants used to treat ADHD in youth: A review and analysis. Front Psychiatry 2021; 12: 642798.
9. Zhang L, Li L et al. Attention-deficit/hyperactivity disorder medications and long-term risk of cardiovascular diseases. JAMA Psychiatry 2024; 81(2): 178-87.
10. Holt A, Strange JE et al. Long-term cardiovascular risk associated with treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder in adults. J Am Coll Cardiol 2024; 83(19): 1870-82.
11. Li L, Yao H et al. Attention-deficit/hyperactivity disorder is associated with increased risk of cardiovascular diseases: A systematic review and meta-analysis. JCPP Adv 2023; 3(3): e12158.
12. Alexander GC, Moore TJ et al. Long-term cardiovascular risks of psychostimulant drugs for treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD). J Am Coll Cardiol 2024; 83(19): 1883-5.
13. Direktoratet for medisinske produkter. Preparatomtale (SPC) a) Attentin, b) Ritalin, c) Aduvanz. https://www.legemiddelsok.no/ (Lest: 2. juni 2024).
14. Lexicomp in UpToDate. a) Methylphenidate, b) Lisdexamfetamine, c) Dexamfetamine: Drug information. https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 2. juni 2024).
15. National Library of Medicines. National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. LiverTox. a) Amphetamines (Sist oppdatert: 25. august 2021), b) Methylphenidate (Sist oppdatert: 24. august 2021). http://livertox.nih.gov/
16. Salviano LH, Linhares MI et al. Study of the safety of methylphenidate: Focus on nephrotoxicity aspects. Life Sci 2015; 141: 137-42.
17. Raoofi A, Delbari A et al. Toxicology of long-term and high-dose administration of methylphenidate on the kidney tissue - a histopathology and molecular study. Toxicol Mech Methods 2020; 30(8): 611-9.
18. Loureiro-Vieira S, Costa VM et al. Methylphenidate effects in the young brain: friend or foe? Int J Dev Neurosci 2017; 60: 34-47.
19. van der Pal Z, Walhovd KB et al. Stimulant medication use and apparent cortical thickness development in attention-deficit/hyperactivity disorder: a prospective longitudinal study. Front Psychiatry 2024; 15: 1365159.
20. Tamminga HGH, Reneman L et al. Do effects of methylphenidate on cognitive performance last beyond treatment? A randomized placebo-controlled trial in boys and men with ADHD. Eur Neuropsychopharmacol 2021; 46: 1-13.
21. Schrantee A, Bouziane C et al. Long-term effects of stimulant exposure on cerebral blood flow response to methylphenidate and behavior in attention-deficit hyperactivity disorder. Brain Imaging Behav 2018; 12(2): 402-10.
22. Helsedirektoratet. ADHD/Hyperkinetisk forstyrrelse – Nasjonal faglig retningslinje for utredning, behandling og oppfølging. https://www.helsedirektoratet.no/retningslinjer/adhd (Siste faglige endring: 4. mai 2022).