Frågedatum: 2024-07-25

RELIS database 2024; id.nr. 7881, RELIS Nord-Norge

Bruk av transdermal østrogen ved tidligere hjerneslag

Fråga: Henvendelse fra lege: Det gjelder menopausal behandling hos en pasient i midten av femtiårene. Pasienten gjennomgikk et hjerneslag i løpet av siste året. Pasienten bruker blodtrykksenkende, kolesterolsenkende og blodfortynnende legemidler. Røyker ikke. BMI i overkant av 40. Hun ønsker å starte med hormonbehandling, da hun tidligere har hatt god effekt av slik behandling. Kan dere gi et råd om det kan forsvares å gi henne transdermal behandling med østrogen med tillegg av progesteron behandling per os 100 mg x 1 daglig som endometriebeskyttelse?

Sammanfattning: Tidligere arteriell tromboembolisk sykdom er en kontraindikasjon for behandling med transdermal østradiol, og ikke-hormonell behandling bør etter vårt syn overveies. Data fra en observasjonsstudie antyder at det ikke foreligger en økt risiko for hjerneslag ved bruk av transdermal østrogen i lav dose hos postmenopausale uten tidligere slagdiagnose. Det gir ikke grunnlag for å kunne konkludere med at transdermalt østrogen ikke øker risikoen for hjerneslag.

Dersom nytten av MHT vurderes som større enn risikoen er trolig behandling med transdermal østrogen i lav dose og mikronisert progesteron (100 mg ved kontinuerlig regime) det tryggeste alternativet. Ved eventuell bruk av MHT bør risiko versus nyttevurdering følges nøye opp og andre risikofaktorer bør være optimalt behandlet. Viktigheten av etterlevelse av blodfortynnende behandling må understrekes.

Svar: Risikofaktorer Ifølge den gynekologiske veilederen er risikofaktorer for hjerte- og karsykdom (diabetes, hypertensjon, hyperkolesterolemi, høy BMI m.m.) ikke en kontraindikasjon for menopausal hormonterapi (MHT) så lenge de er optimalt håndtert. MHT med østrogen og gestagen er forbundet med liten eller ingen økt risiko for koronar hjertesykdom. Transdermale østrogenpreparater er fordelaktig ved økt risiko for kardiovaskulær, metabolsk- eller leversykdom eller økt risiko for trombose (1).

Ved aktuell eller tidligere arteriell kardiovaskulær sykdom som slag eller TIA anbefaler forfatterne av veilederen at ikke-hormonell behandling overveies (1).

Bruk av transdermal østrogen etter tidligere hjerneslag
Tidligere arteriell tromboembolisk sykdom er angitt som en kontraindikasjon i preparatomtalene til transdermal østradiol (2a-c).

Kontraindikasjon er ikke et entydig eller absolutt begrep, men det har juridiske konsekvenser avhengig av i hvilken kilde informasjonen står. Når noe er angitt som en kontraindikasjon i en preparatomtale medfører dette at produsent (og myndighet) ikke har juridisk ansvar dersom legemidlet allikevel benyttes etter en medisinsk vurdering og noe skulle gå galt. Om behandler på tross av kontraindikasjon velger å forskrive et legemiddel til en pasient påtar denne seg altså et særskilt ansvar, både medisinsk og juridisk (3).

Det er ikke utført kliniske studier med transdermal østrogen hos pasienter med tidligere arteriell tromboembolisk sykdom. Årsaken til at transdermal MHT frarådes hos denne pasientgruppen stammer fra kliniske studier med perorale østrogener (4). I preparatomtalene til både transdermale og perorale preparater er det angitt at bruken av østrogen alene og østrogen + gestagen-behandling er forbundet med en opptil 1,5 ganger økning i relativ risiko for iskemisk slag, mens risikoen for hemoragisk slag økes ikke. Denne relative risikoen avhenger ikke av alder eller varigheten av bruk, men siden baselinerisiko ved behandlingsstart avhenger sterkt av alder, vil den samlede, absolutte risikoen for slag hos kvinner som bruker MHT øke med alder (2, 5). Nevner også tidligere hjerneslag er en uavhengig risikofaktor for et nytt hjerneslag (6).

Transdermal MHT er ikke sammenlignet head – to -head med oral MHT det er derfor usikkert hvorvidt transdermal MHT har lavere risiko for hjerneslag sammenlignet med oral MHT (7).

En observasjonsstudie, som inkluderte omtrent 16 000 tilfeller av hjerneslag matchet med 60 000 kontroller, viser imidlertid at lavdose transdermal østrogenbehandling ikke ser ut til å gi økt risiko for hjerneslag. I studien, der kvinner med tidligere slagdiagnose var ekskludert, ble risikoen for hjerneslag ikke økt ved bruk av plastre med lav østrogendose (<50 µg plaster) sammenlignet med ingen bruk, mens risikoen ble økt med høyere dose plaster (>50 µg plaster) (insidensrate ratio 1,89 (1,15 til 3,11)). Brukere av oral østrogen hadde en høyere insidensrate av hjerneslag enn ikke-brukere (insidensrate ratio 1,28 (1,15 til 1,42)) med både lav dose (<2 mg østradiol) og høy dose (>2 mg østradiol) av østrogen sammenlignet med ingen bruk (4, 8).

Dersom behandlende lege i samråd med pasienten vurderer nytten av MHT som større enn risikoen, tross kontraindikasjon, vurderes lavdose transdermalt østrogen å være det tryggeste alternativet med tanke på iskemisk slag basert på den dokumentasjonen som finnes. RELIS har tidligere skrevet en utredning der dosering av østradiol plaster og østradiol spray sammenlignes (9). Når det gjelder valg av endometriebeskyttelse vil mikronisert progesteron (for eksempel Utrogest/Utrogestan) trolig være det beste valget med tanke på kardiovaskulære hendelser (1, 10). Ifølge UpToDate har medroksyprogesteron (Provera) vært assosiert med en økt risiko for kardiovaskulære hendelser og brystkreft, mens mikronisert progesteron ikke ser ut til å øke risikoen for kardiovaskulær sykdom eller brystkreft, selv om dokumentasjonen er begrenset (11).

Alternativ behandling av vasomotoriske plager
Behandlingsalternativene for hetetokter hos kvinner som ikke kan bruke menopausal hormonterapi inkluderer fezolinetant, selektive serotonin reopptakshemmere (SSRI), selektive seretonin- og noradrenalin reopptakshemmere (SNRI), gabapentin og oxybutin (1, 12, 13). Et klinisk poeng ved eventuell utprøvning av SSRI/SNRI mot hetetokter, er at eventuell effekt blir synlig etter få dager (13).

1. Øverlie I, Ullern Å-M et al. Overgangsalder (menopause). Norsk gynekologisk forening Veileder i gynekologi (2023). ePub. ISBN 978-82-692382-3-5. https://www.legeforeningen.no/foreningsledd/fagmed/norsk-gynekologisk-forening/veiledere/veileder-i-gynekologi/overgangsalder-menopause/ (Sist oppdatert: januar 2024).
2. Direktoratet for medisinske produkter. Preparatomtale (SPC) a) Estradot plaster (Sist oppdatert: 2. juni 2022) b) Lenzetto spray (Sist oppdatert: 10. januar 2024), c) Estrogel (Sist oppdatert: 20. desember 2023). https://www.legemiddelsok.no/
3. Schjøtt J. RELIS – rolle, spørsmål og svar. https://relis.no/ (Publisert: 3. november 2022).
4. Martin KA. Menopausal hormone therapy and cardiovascular risk. Version 25.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 28. april 2023).
5. Direktoratet for medisinske produkter. Preparatomtale (SPC) Trisekvens. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 21. august 2023).
6. Kolmos M, Christoffersen L et al. Recurrent Ischemic Stroke - A Systematic Review and Meta-Analysis. J Stroke Cerebrovasc Dis 2021; 30(8): 105935.
7. The 2022 hormone therapy position statement of The North American Menopause Society. Menopause 2022; 29(7): 767-94.
8. Renoux C, Dell'aniello S et al. Transdermal and oral hormone replacement therapy and the risk of stroke: a nested case-control study. BMJ 2010; 340: c2519.
9. RELIS database 2023; spm.nr. 16265, RELIS Vest. (www.relis.no).
10. Bontempo S, Yeganeh L et al. Use of MHT in women with cardiovascular disease: a systematic review and meta-analysis. Climacteric 2024; 27(1): 93-103.
11. Martin KA. Version 45.0. Preparations for menopausal hormone therapy. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 18. januar 2023).
12. RELIS database 2024; spm.nr. 7754, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no).
13. Loprinzi C. Menopausal hot flashes. Version 42.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 31. august 2023.