Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Euglykemisk ketoacidose ved bruk av semaglutid



Fråga: Henvendelse fra lege: Lurer på om det er vanlig med ketoner på 3-4+ på urinstiks blant pasienter som bruker Ozempic/Wegovy (semaglutid)? Finner lite svar i litteraturen. Kan det tenkes det kunne vært snakk om euglykemisk ketoacidose?

Sammanfattning: Vi har ikke funnet informasjon om at ketonuri er vanlig hos pasienter som bruker semaglutid, men dette er trolig lite undersøkt.

Det foreligger noen få publikasjoner på euglykemisk ketoacidose ved bruk av GLP-1-analoger, blant annet hos pasienter som samtidig følger lavkarbohydrat-dietter. Diabetisk ketoacidose har også vært rapportert hos pasienter med diabetes type 2 som brukte en kombinasjon av insulin og GLP-1-analog, der insulin har vært seponert eller dosen raskt redusert.

Vi oppfordrer om at tilfeller med ketoacidose ved bruk av semaglutid og andre GLP-1-analoger meldes som mistenkt bivirkning til RELIS på www.melde.no.

Svar: Semaglutid Semaglutid er en analog til inkretinhormonet glukagonliknende peptid-1 (GLP-1). Semaglutid markedsføres under handelsnavnet Ozempic til behandling av utilstrekkelig kontrollert diabetes mellitus type 2 som tillegg til diett og fysisk aktivitet, og Wegovy til behandling av fedme/overvekt i tillegg til kosttiltak og fysisk aktivitet hos voksne og ungdom over 12 år med høy BMI (1).

Virkningsmekanismen til semaglutid og andre GLP-1-analoger involverer økning i glukoseavhengig insulinsekresjon, reduksjon i glukagonsekresjon ved høy blodglukose og forsinkelse i gastrisk tømming. GLP-1 er en fysiologisk regulator av appetitt og kaloriinntak, og semaglutid vil også redusere appetitten ved å øke metthetsfølelsen og redusere sultfølelsen (1, 2).

Ketonuri
Høye verdier av ketoner på urinstiks sees ved hyperketonemi som gir ketonuri. Alle tilstander med økt fettforbrenning vil kunne gi ketonuri, for eksempel ukontrollert diabetes mellitus, faste/sult, langvarige brekninger og karbohydratfattig kost. De vanligste årsakene til ketoacidose hos voksne er diabetes mellitus og alkoholforgiftning, men også tilstander som blant annet medfører redusert tilgjengelighet av karbohydrater (sult, anoreksi, brekninger) eller økt forbruk av karbohydrater (tyreotoksikose og feber) vil kunne gi ketonuri (3, 4).

Ved faste/sult eller diett med lavt inntak av karbohydrater er vanligvis grad av metabolsk acidose relativt mild, og begrepet ketose brukes ofte i stedet for ketoacidose. I noen tilfeller kan ketose ved faste/sult bli mer alvorlig, og gi tydelig ketoacidose (5).

GLP-1-analoger og ketonuri
Ketonuri ved bruk av semaglutid er ikke omtalt i preparatomtalene eller i oppslagsverkene vi har sjekket (1, 2, 6), og trolig er dette i liten grad spesifikt undersøkt. Basert på det overnevnte er det likevel nærliggende å tenke at blant annet begrenset matinntak og rask vektnedgang, eventuelt i kombinasjon med vanlige bivirkninger som kvalme og oppkast, potensielt kan gi ketonuri hos pasienter som bruker semaglutid eller andre GLP-1-analoger.

GLP-1-analoger og ketoacidose
Preparatomtaler og oppslagsverk oppgir heller ikke ketoacidose som mulig bivirkning av semaglutid (1, 2, 6). Preparatomtalen til Ozempic angir imidlertid at diabetisk ketoacidose har blitt rapportert hos insulinavhengige pasienter etter rask seponering eller dosereduksjon av insulin når behandling med GLP-1-analog ble startet. Preparatomtalene til de andre markedsførte GLP-1-analogene dulaglutid og liraglutid oppgir tilsvarende informasjon (1). Dette er trolig basert på at legemiddelmyndighetene i Storbritannia i 2019 advarte om at diabetisk ketoacidose var rapportert hos pasienter med diabetes type 2 som brukte en kombinasjon av insulin og GLP-1-analog der insulindosen var raskt redusert eller seponert (7). Amerikanske Food and Drug Administration (FDA) informerte også om potensielle signaler på dette i 2020 (8).

I en studie basert på den amerikanske bivirkningsdatabasen FAERS ble det funnet et høyere antall rapporter på diabetisk ketoacidose ved bruk av GLP-1-analoger (uten samtidig bruk av insulin) enn statistisk forventet. Forfatterne påpeker ut fra dette at det er viktig å være oppmerksom på eventuell diabetisk ketoacidose hos pasienter som bruker GLP-1-analoger, spesielt ved alvorlige gastrointestinale bivirkninger, eller ved andre forhold hos pasienten som kan øke risikoen, blant annet dehydrering og alkoholmisbruk (9). Rapportene i bivirkningsdatabasen inneholder for øvrig begrenset informasjon om pasient og hendelsesforløp, og det er på generelt grunnlag vanskelig å si noe om sannsynligheten for en direkte årsakssammenheng.

Euglykemisk ketoacidose
Euglykemisk ketoacidose ved bruk av GLP-1-analoger er i liten grad omtalt i litteraturen, og vi har kun funnet et par publikasjoner som beskriver dette. Disse omtales kort nedenfor.

En kasusrapport beskriver et tilfelle der en 45 år gammel mann med diabetes type 2 ble innlagt på sykehus med blant annet magesmerter, kvalme og kontinuerlig oppkast kort tid etter første dose med dulaglutid. Pasienten hadde brukt metformin, gliklazid (sulfonylureaderivat) og empagliflozin (SGLT2-hemmer) de siste fem årene, og i tillegg fulgt en lavkarbohydrat-diett de siste to månedene før innleggelsen. Andre årsaker til pasientens symptomer, som laktacidose og infeksjon, ble utelukket, og han ble diagnostisert med euglykemisk ketoacidose, sannsynligvis utløst av oppstart med GLP-1-analog. Forfatterne mener at gastrointestinale bivirkninger i kombinasjon med lavere energiinntak i forbindelse med pasientens lavkarbohydrat-diett, predisponerte pasienten for euglykemisk ketoacidose gjennom økt lipolyse, nedsatt insulinfrigjøring og økt glukagonfrigjøring. Forfatterne anbefaler videre at pasienter på GLP-1-agonister bør advares mot ekstreme restriksjoner i inntak av karbohydrater under behandlingen (10).

I et annet tilfelle ble en 27 år gammel kvinne, som også fulgte en streng lavkarbohydrat-diett, innlagt på sykehus med kvalme og magesmerter. Ti dager tidligere hadde hun begynt med liraglutid for vektreduksjon. Hun ble diagnostisert med «high anion gap metabolic acidosis (HAGMA)», som ble satt i sammenheng med pasientens diett i kombinasjon med liraglutid. Urinstix var negativ for glukose (11).

En pasient med diabetes type 1 utviklet etter første injeksjon med semaglutid kvalme og oppkast med påfølgende euglykemisk ketoacidose. Forfatterne angir at GLP-1-analogen trolig undertrykte pasientens appetitt, samtidig som glukoneogenesen og glykogenolysen ble hemmet, noe som førte til at blodglukosenivået ikke steg. Pasienten hadde heller ikke satt postprandialt insulin som følge av mangel på matinntak, og høy fettsyreoksidasjon førte trolig dermed til ketoacidose (12).

Samtidig bruk av SGLT2-hemmere
Vi nevner for øvrig at SGLT2-hemmere, som pasienten i den første overnevnte kasuistikken også brukte mot diabetes type 2, er assosiert med ketoacidose med moderat økt blodglukosenivå. Den underliggende mekanismen ved SGLT2-hemmer-relatert diabetisk ketoacidose er ikke fullt ut klarlagt, men SGLT2-hemmere reduserer blodglukosenivået som gir redusert insulinsekresjon. Dette fører igjen til økt lipolyse og høyere nivå av fettsyrer med mulig økt dannelse av ketonlegemer i leveren. SGLT2-hemmerene er også assosiert med økt utskillelse av glukagon, som gir ytterligere stimulering av lipolysen (13). Det er nærliggende å anta at kombinasjon av SGLT2-hemmere og GLP-1-analoger vil kunne øke risiko for ketoacidose.

Referenser:
  1. Direktoratet for medisinske produkter. Preparatomtale (SPC) A) Ozempic, B) Wegovy, C) Trulicity, D) Saxenda, E) Victoza. https://www.legemiddelsok.no/ (Lest: 14. august 2024).
  2. Lexidrug in UpToDate. Semaglutide: Drug information. https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 13. august 2024).
  3. Nasjonal brukerhåndbok i medisinsk biokjemi. Ketoner (stiks), U. https://www.brukerhandboken.no/ (Publisert 12. november 2021).
  4. Diabetesforbundet. Ketoner og ketoacidose – hva er det? https://www.diabetes.no/ (Sist oppdatert: 15. august 2018).
  5. Mehta A, Emmett M. Fasting ketosis and alcoholic ketoacidosis. Version 26.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 8. september 2024).
  6. Clinical Pharmacology database. Semaglutide. Elsevier, Inc. https://www.clinicalkey.com/pharmacology/login (Sist oppdatert: 24. juni 2024).
  7. The Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA). MHRA warns about GLP-1 receptor agonists: reports of diabetic ketoacidosis when concomitant insulin was rapidly reduced or discontinued. 2019. https://www.gov.uk/ (Publisert: 19. juni 2019).
  8. U.S. Food and Drug Administration. October - December 2019 | Potential signals of serious risks/new safety information identified by the FDA adverse event reporting system (FAERS). https://www.fda.gov/ (Sist oppdatert: 20. mars 2020).
  9. Yang Z, Mei M et al. The association between GLP-1 receptor agonist and diabetic ketoacidosis in the FDA adverse event reporting system. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2022; 32(2): 504-10.
  10. Alduraibi RK. Euglycemic diabetic ketoacidosis after the initiation of dulaglutide in patient with type 2 diabetes. Medicine (Baltimore) 2023; 102(23): e34027.
  11. Alghamdi M, Almulhim M et al. A liraglutide injection superimposing a starvation acidosis: a case report. Med Arch 2022; 76(3): 221-3.
  12. Widham C, Pulido V. Euglycemic diabetic keto acidosis in a type 1 diabetic patient after glucose like peptide-1 administration: A case presentation. J Investig Med High Impact Case Rep 2023: 11: 23247096231206333.
  13. Nilsen T, Vorren S. Metabolsk acidose (ketoacidose) og SGLT2-hemmere – fortsatt aktuelt. Nor Farmaceut Tidsskr 2017; 125(10): 31-2.