Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Nedsatt CYP2D6-aktivitet og dosering av vortioksetin



Fråga: Spørsmål fra alderspsykiatrisk avdeling: en pasient med nedsatt CYP2D6-aktivitet (CYP2D6 *4/*9 genotype) skal starte med Brintellix (vortioksetin) mot depresjon. Han bruker fra før olanzapin og røyker. Hvilket doseringsregime anbefales ved denne genotypen?

Svar: Vortioksetin blir omfattende metabolisert i leveren hovedsakelig av CYP2D6, men andre CYP-enzymer er til en viss grad også involvert. Hovedmetabolitten er inaktiv, og det er primært modersubstansen (vortioksetin) som er ansvarlig for den farmakologiske effekten. Gjennomsnittlig halveringstid er om lag 66 timer, og steady state plasmakonsentrasjon oppnås først etter ca. 2 uker (1-3).

Vortioksetin administreres én gang daglig i doser mellom 5 mg og 20 mg. Ifølge norsk preparatomtale er anbefalt startdose 10 mg for voksne under 65 år, og avhengig av individuell respons kan dosen økes til maksimalt 20 mg eller reduseres til minimum 5 mg (1). Ifølge et amerikansk oppslagsverk anbefales en startdose på 5-10 mg med eventuelle dosejusteringer ut fra terapeutisk respons og toleranse, opp til en maksimumsdose på 20 mg per dag. Eventuelle dosejusteringer bør gjøres i trinn på 5-10 mg med minst én ukes intervaller (4).

I norsk preparatomtale gis spesifikke doseringsråd for eldre, hvor det angis at laveste effektive dose på 5 mg alltid bør brukes som startdose hos pasienter på 65 år eller eldre, og forsiktighet anbefales ved doser over 10 mg på grunn av begrenset mengde dokumentasjon på bruk i denne pasientpopulasjonen (1). Det kan legges til at amerikansk preparatomtale ikke gir spesifikke doseringsanbefalinger for eldre (4).

CYP2D6-genotype
CYP2D6 er som nevnt viktigste enzym i metabolismen av vortioksetin, og CYP2D6-genotype kan følgelig ha betydning for doseringen. Studier viser om lag to ganger høyere plasmakonsentrasjonen av vortioksetin hos sakte CYP2D6 metaboliserere ("poor metabolizers") enn hos raske metaboliserere ("extensive metabolizers" - normal enzymkapasitet) (1, 3). Ifølge et oppslagsverk (pharmGKB.org), som gir utdypende informasjon om dosering av legemidler ut fra geno- og fenotype, anbefales det hos pasienter som er sakte ("poor") CYP2D6-metaboliserere å starte med 50 % av normal startdose for vortioksetin og titrere opp til en maksimumsdose på 10 mg per dag, alternativt at man velger et annet antidepressivum som ikke har CYP2D6-avhengig metabolisme (5). Den amerikanske preparatomtalen presiserer også at 10 mg per dag er maks anbefalte dagsdose for pasienter som er sakte ("poor") CYP2D6-metaboliserere (4).

Pasientens geno- og fenotype
*4 gjenspeiler et allele uten aktivitet (aktivitetsskår på 0), mens *9 gjenspeiler et allele med redusert aktivitet (aktivitetsskår varierer mellom 0,25 og 0,5 i ulike kilder) (2, 5, 6). Denne kombinasjonen (*4/*9) av alleler gir en fenotype som tilsier intermediær ("intermediate") metabolismekapasitet, med total aktivitetskår på 0,25-0,5. Pasienter som klassifiseres å ha intermediær CYP2D6-metabolisimekapasietet har total aktivitetsskår varierende fra 0,25 opp til 1. Oppslagsverket pharmGKB.org angir at pasienter med intermediær metabolismekapasitet kan forventes å få noe høyere plasmakonsentrasjon av vortioksetin enn pasienter med normal enzymkapasitet, med noe økt risiko for bivirkninger. Oppslagsverket har likevel landet på at behandler kan starte vortioksetin med vanlig startdose, og maksdose innenfor godkjent doseringsintervall for disse pasientene er ikke spesifisert (2).

Interaksjoner
Vi regner med at det er velkjent at røyking kan føre til lavere serumkonsentrasjon av olanzapin (gjennom induksjon av CYP1A2), og at man følgelig må være oppmerksom på mulighet for økning i serumkonsentrasjon av olanzapin hvis pasienten slutter å røyke (6). CYP1A2 er ikke involvert i metabolismen av vortioksetin (2), og røyking forventes dermed ikke å kunne påvirke serumkonsentrasjonen av vortioksetin. Vi har heller ikke funnet at det foreligger noen farmakokinetiske interaksjoner mellom vortioksetin og olanzapin. Som ved kombinasjon av andre antidepressiva og antipsykotika kan derimot farmakodynamiske interaksjoner (for eksempel additive bivirkninger) ikke utelukkes (7), og eldre pasienter er ofte ekstra følsomme for bivirkninger av psykofarmaka. Vi gjør for øvrig også oppmerksom på at pasienter med nedsatt CYP2D6 metabolismekapasitet vil kunne være ekstra følsomme for interaksjoner med legemidler som hemmer CYP2D6, noe man bør huske på hvis pasienten senere skal starte på andre legemidler.

Vår vurdering
Pasientens genotype tilsier intermediær (nedsatt) metabolismekapasitet i det nederste spennet (total aktivitetsskår på 0,25-0,5 sammenlignet med dem som ligger i øvre del av spennet; 0,75-1). Vi kjenner ikke pasientens eksakte alder, men siden henvendelsen kom fra alderspsykiatrisk avdeling antar vi at det dreier seg om en eldre pasient. Samlet sett tilsier dette at man hos denne pasienten bør starte med laveste dose på 5 mg. Det er mulig at dette ut fra alder og genotype også er tilstrekkelig vedlikeholdsdose for vedkommende, og det er tilrådelig å avvente litt med eventuell doseøkning til 10 mg, som etter vår vurdering bør anses som maksimumsdose for denne pasienten, i alle fall hvis pasienten er over 65 år. En serumkonsentrasjonsmåling kan sammen med klinisk respons gi beslutningsstøtte for den videre doseringen. Ifølge laboratoriene som analyserer på serumkonsentrasjon av vortioksetin er tentativt referanseområde 20-100 nmol/L, og dette er basert på prøvetakning 12-24 timer etter siste doseinntak og ved likevektskonsentrasjon (steady state) (8, 9). Hos en pasient med nedsatt metabolismekapasitet vil halveringstiden være forlenget og det vil ta lengre tid å oppnå likevektskonsentrasjon, noe som tilsier at man bør være litt tålmodig før dosen eventuelt justeres.

Referenser:
  1. Direktoratet for medisinske produkter. Preparatomtale (SPC) Brintellix. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 16. januar 2024).
  2. PharmGKB. Vortioxetine. https://www.pharmgkb.org (Lest: 25. september 2024)
  3. Chen G, Høier AM et al. Vortioxetine: clinical pharmacokinetics and drug interactions. Clin Pharmacokinet 2018; 57: 673-86.
  4. Lexidrug in UpToDate. Vortioxetine: Drug information. https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 24. september 2024).
  5. PharmGHB. Annotation of CPIC Guideline for vortioxetine and CYP2D6. https://www.pharmgkb.org/guidelineAnnotation/PA166288221 (Lest: 25. september 2024)
  6. Kane M. CYP2D6 overview: Allele and phenotype frequencies. Medical Genetics Summaries. www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK574601/ (Publisert: 15. oktober 2021)
  7. Lexi-Interact in Lexicomp in UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 24. september 2024).
  8. Diakonhjemmet. Senter for psykofarmakologi (SFP). Legemiddelanalyser. https://www.diakonhjemmetsykehus.no (Lest: 24. september 2024)
  9. Oslo Universitetssykehus. Klinisk farmakologi. Vortioksetin. www.metodebok.no (Sist oppdatert: 6. juli 2023)