Bruk av pregabalin i tidlig graviditet
Fråga: Henvendelse fra lege: Det gjelder en gravid kvinne som har brukt Lyrica (pregabalin) i første trimester grunnet generalisert angst. Siste artikkel fra RELIS er fra januar 2021. Finnes det noen ny informasjon angående risiko ved bruk av Lyrica i svangerskap, og da hovedsakelig i første trimester?
Sammanfattning: Det er per i dag ikke sikre holdepunkter for at bruk av pregabalin i tidlig del av svangerskapet gir betydelig økning i risiko for misdannelser eller påvirker svangerskapsforløpet negativt. Dokumentasjonen er imidlertid fortsatt noe begrenset, motstridende og forbundet med metodologiske svakheter, og sikkerheten ved bruk hos gravide er fortsatt til dels uavklart. Pregabalin bør derfor bare brukes under graviditet når dette anses å være helt nødvendig, og da etter en grundig nytte-risiko vurdering.
Svar: Pregabalin
Pregabalin er en strukturell analog av GABA som binder til spenningsstyrte kalsiumkanaler i sentralnervesystemet, og senker frigjøring av nevrotransmittere som glutamat, substans P og noradrenalin. Pregabalin brukes i behandling i nevropatisk smerte, generalisert angstlidelse og som tilleggsbehandling ved epilepsi (1, 2).
Pregabalin og graviditet
Dokumentasjon på bruk av pregabalin under graviditet er fremdeles noe begrenset med til sammen i overkant av 6000 eksponerte svangerskap, hvorav de fleste gjelder bruk i første trimester. Tilgjengelige data er noe motstridende og forbundet med metodologiske svakheter, men gir samlet sett ikke holdepunkter for klare fosterskadelige effekter (2).
Ifølge et britisk oppslagsverk har enkelte studier vist mulig økt risiko for misdannelser, men absolutt risiko har vært lav, og disse dataene gir ikke grunn til å utelukke bruk av pregabalin hos gravide på klar indikasjon (2). Det svenske oppslagsverket Janusinfo viser til usikkerhetene rundt potensielle fosterskadelige effekter ved bruk av pregabalin, og angir at legemidlet om mulig bør unngås hos kvinner som er gravide eller prøver å bli gravid, og at bruk på andre indikasjoner enn epilepsi bør unngås av kvinner i fertil alder (3).
Vi oppsummerer nedenfor i korte trekk dokumentasjonen på området, med hovedvekt på bruk i første trimester.
Risiko for misdannelser
I mars 2022 ble preparatomtalen til Lyrica oppdatert med advarsel om at bruk under svangerskap kan gi økt risiko for alvorlige misdannelser hos barn eksponert for pregabalin i første trimester. Bakgrunnen for advarselen var en upublisert studie basert på nordiske registerdata som inkluderte mer enn 2700 svangerskap med eksponering for pregabalin i første trimester. Studien viste 1,3 ganger økt risiko for misdannelser sammenliknet med lamotrigin- eller duloksetineksponerte kontrollgrupper. Advarselen i preparatomtalen har imidlertid blitt kritisert av flere fagmiljøer, som hevder utsagnet er dårlig fundert, og potensielt kan medføre at kliniske beslutninger tas på feil grunnlag (4). Det argumenteres blant annet med at studien som lå til grunn for advarselen inkluderte kontrollgrupper som ikke var tilstrekkelig sammenliknbare med den pregabalin-eksponerte gruppen, og at dette kan ha vært en viktig konfunderende faktor (2, 4).
En forfattergruppe tilhørende flere europeiske teratologiinformasjonstjenester gjennomførte i etterkant av endringen i preparatomtalen en grundig litteraturgjennomgang på bruk av pregabalin i tidlig graviditet, med spesifikt fokus på risiko for misdannelser. De fant fem observasjonsstudier med data fra rundt 5300 pregabalineksponerte svangerskap, hvorav 4900 i første trimester. Indikasjon for bruk av pregabalin var hovedsakelig kronisk smerte og andre tilstander utenom epilepsi. To studier viste økt risiko for misdannelser, deriblant den nevnte upubliserte studien, men det ble ikke observert spesielle mønstre av misdannelser i disse. Forfatterne av litteraturgjennomgangen omtaler samlet sett dokumentasjonen på bruk av pregabalin i tidlig graviditet som motstridende og av generelt lav kvalitet, og trolig påvirket av bias og konfundering. Dersom det er økt risiko for misdannelser ved bruk av pregabalin i første trimester, er absolutt risiko sannsynligvis rundt 4,8-5,6 %. Med utgangspunkt i en bakgrunnsrisiko i den generelle befolkningen på om lag 4 %, angir de videre at dette tilsvarer 8-16 ekstra tilfeller per 1000 eksponerte svangerskap (4).
Den upubliserte studien som lå til grunn for endringen i preparatomtalen er i etterkant publisert (2023), da med inklusjon av nærmere 2900 pregabalin-eksponerte svangerskap. Studien er som nevnt basert på nordiske registerdata, og inkluderte både en ikke-eksponert kontrollgruppe samt kontrollgrupper der mor hadde brukt lamotrigin og/eller duloksetin. Forfatterne konkluderer med at risiko for misdannelser hos barn prenatalt eksponert for pregabalin var 1,3 og 1,4 ganger høyere når man sammenliknet med henholdsvis lamotrigin- og duloksetingruppene. Ved sammenlikning med den ueksponerte gruppen var det imidlertid ingen statistisk signifikant forskjell, noe som antyder fortsatt bidrag av konfundering i førstnevnte estimater (5).
Spontanabort
Dokumentasjon på risiko for spontanabort ved bruk av pregabalin er begrenset til to studier med til sammen 169 eksponerte svangerskap. Ingen av disse viste statistisk signifikant økning i risiko for spontanabort ved bruk av pregabalin (2). På grunn av få inkluderte pasienter er imidlertid den statistiske styrken i disse studiene lav.
Andre svangerskapsutfall
Det er per nå ikke klare holdepunkter for økt risiko for andre uheldige svangerskapsutfall som dødfødsel, for tidlig fødsel eller redusert fostervekst ved bruk av pregabalin i svangerskapet. Data vedrørende langtidseffekter er også overordnet sett betryggende. Flere populasjonsbaserte kohortstudier har undersøkt risiko for nevrologiske utviklingsforstyrrelser som blant annet autismespekterlidelser og ADHD, uten å finne klare sammenhenger med mors bruk av pregabalin. Begrensninger i studiedesign, blant annet når det gjelder lengde på oppfølgingsperioden hos barna, tilsier imidlertid at det trengs mer forskning før man kan konkludere mer sikkert rundt dette (2, 3).
Neonatale symptomer etter fødselen
Bruk av sentraltvirkende legemidler nær fødsel kan potensielt gi seponeringssymptomer og neonatale adaptasjonsforstyrrelser hos barnet. Risikoen er trolig høyere ved bruk av flere CNS-aktive legemidler samtidig (2). En studie med data fra 13 nyfødte eksponert for pregabalin frem til fødselen viste neonatale symptomer hos fem av barna. Det var i disse tilfellene snakk om blant annet respirasjonspåvirkning og seponeringssymptomer, men barna var også eksponert for andre legemidler under svangerskapet, deriblant opioider (6). Basert på pregabalins egenskaper vil vi anta at det er en viss risiko for at seponeringssymptomer og neonatale adaptasjonsforstyrrelser kan oppstå i direkte tilknytning til mors bruk av pregabalin. Ansatte på føde- og barselavdelingen bør derfor informeres om eventuell bruk av pregabalin i slutten av svangerskapet, slik at de kan følge litt ekstra med på barnet etter fødselen (2, 3).
- Direktoratet for medisinske produkter. Preparatomtale (SPC) Lyrica. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 30. august 2024).
- UKtis (UK teratology information service). Use of pregabalin in pregnancy. Version 5.1. https://www.toxbase.org/ (Sist oppdatert: Oktober 2022).
- Källén K, Winbladh B. Janusmed fosterpåverkan. Pregabalin. https://www.janusinfo.se/beslutsstod/janusmedfosterpaverkan/ (Sist oppdatert: 6. mai 2024).
- Richardson JL, Damkier P et al. A critical appraisal of controlled studies investigating malformation risks following pregabalin use in early pregnancy. Br J Clin Pharmacol 2023; 89(2): 630-40.
- Dudukina E, Szépligeti SK et al. Prenatal exposure to pregabalin, birth outcomes and neurodevelopment - a population-based cohort study in four Nordic countries. Drug Saf 2023; 46(7): 661-75.
- Winterfeld U, Merlob P et al. Pregnancy outcome following maternal exposure to pregabalin may call for concern. Neurology 2016; 86(24): 2251-7.