Hvordan bytte fra zuklopentiksol depot til paliperidon depot?
Fråga: Henvendelse fra lege: Pasient med zuklopentiksol depot (150 mg hver 3. uke) vurderes byttet over til paliperidon (Xeplion) injeksjoner. Hvordan gjøre et slik bytte mellom disse to depotpreparatene?
Sammanfattning: Vi har for lite informasjon om aktuell pasient til å gi konkret råd om hvordan byttet bør gjennomføres. Hvis pasienten ikke tidligere har brukt paliperidon eller risperidon, vil vi imidlertid anbefale overgang via midlertidig peroral paliperidon/risperidon for å teste toleranse og helst også effekt. Hvor raskt byttet bør gjennomføres vil ellers være avhengig av sykdommens alvorlighetsgrad/ symptomtrykk, samt eventuelle bivirkninger. Serumkonsentrasjonsmålinger vil kunne være nyttig for å vurdere den totale eksponeringen for antipsykotika.
Svar: Zuklopentiksol depotinjeksjon
Vi antar at det dreier seg om Cisordinol Depot, som inneholder zuklopentiksoldekanoat, som er et førstegenerasjonsantipsykotikum. Dosen og intervallene mellom injeksjonene tilpasses individuelt, men preparatet gis vanligvis i doser på 200-400 mg med 2-4 ukers intervall. Halveringstiden for selve virkestoffet er 20 timer, men på grunn av depotformuleringen er «halveringstiden» i praksis ca. 3 uker (denne reflekterer både avgivelse fra depotet og eliminasjon) (1a). Det vil si at det vil ta opptil 15 uker (fem halveringstider) fra siste dose til zuklopentiksol i praksis er eliminert.
Paliperidon depotinjeksjon
Xeplion inneholder paliperidonpalmitat, som er et andregenerasjonsantipsykotikum. Ved oppstart gis normalt initiale bolusdoser; én dose 150 mg på behandlingsdag 1 og 100 mg én uke senere (dag 8) begge administrert i deltoidmuskelen for raskt å oppnå terapeutiske konsentrasjoner. Den 3. dosen administreres 1 måned etter 2. initieringsdose. Etter 2. initieringsdose kan den månedlige vedlikeholdsdosen administreres enten i deltoid- eller glutealmuskelen. Anbefalt månedlig vedlikeholdsdose er 75 mg, men noen pasienter kan ha fordel av lavere eller høyere doser innenfor det anbefalte området på 25-150 mg basert på den enkelte pasients toleranse og/eller effekt. Justering av vedlikeholdsdosen kan gjøres månedlig. Ved dosejusteringer bør de forlengede frigivelses-egenskapene til Xeplion vurderes, siden det er mulig at den fullstendige virkningen av vedlikeholdsdoser ikke vil være tydelige på flere måneder (1b).
Halveringstiden for selve virkestoffet er 23 timer, men på grunn av depotformuleringen er «halveringstiden» i praksis ca. 25-49 dager (1b). Det kan følgelig ta 4-8 måneder fra siste depotinjeksjon og til paliperidon i praksis er eliminert.
Eventuelle interaksjoner mellom zuklopentiksol og paliperidon
Et bytte mellom disse preparatene vil føre til at pasienten i en overgang blir eksponert for begge legemidlene. Vi finner ingen kjente farmakokinetiske interaksjoner mellom zuklopentiksol og paliperidon. Enkelte interaksjonsdatabaser advarer imidlertid mot farmakodynamiske interaksjoner med økt risiko for kramper, CNS-sedasjon samt ortostatisk hypotensjon. Mulighet for økt risiko for forlenget QT-tid er også diskutert i én interaksjonsdatabase (2, 3).
Bytte av depotinjeksjon fra zuklopentiksol til paliperidon
Det finnes ulike strategier for bytte mellom antipsykotikum, men gradvis krysstitrering synes å være vanligst. Det innebærer overlappende behandling, hvor nytt antipsykotikum optitreres samtidig som tidligere antipsykotikum trappes ned (4). For et depotpreparat som Cisordinol Depot vil den lange persistensen i kroppen tilsi at legemidlet i praksis trappes ned av seg selv etter siste dose. For å få til gradvis opptitrering av Xeplion kan innledende bolusdose(r) unnlates.
Hva som vil være optimalt bytteregime for den enkelte pasient er avhengig av mange faktorer, inkludert årsak til bytte (bivirkninger, manglende effekt eller compliance) samt sykdommens alvorlighetsgrad. Det er trolig ikke noen eksakt fasit på hva som er riktig, og hvor sakte eller hurtig et bytte kan gjennomføres vil dermed kunne variere fra pasient til pasient. Serumkonsentrasjonsmålinger av aktuelle antipsykotika kan være et nyttig hjelpemiddel for å vurdere eksponeringsgrad i overgangen mellom de to legemidlene, og vi anbefaler derfor at man i første omgang tar en serumkonsentrasjonsmåling av zuklopentiksol ved antatt bunnkonsentrasjon (rett før man normalt ville gitt neste dose).
Vi har funnet to kilder som gir forslag til hvordan man kan bytte fra depotinfeksjon med zuklopentiksol til depotinjeksjon med paliperidon; en nederlandsk (5) og en australsk (6) nettside, som begge gir forslag til praktisk gjennomføring av bytte mellom ulike antipsykotika. Den nederlandske nettsiden viser til at direktebytte til depotinjeksjon med paliperidon i utgangspunktet bare er egnet for pasienter som tidligere er vist å tolerere paliperidon eller risperidon (paliperidon er aktiv metabolitt av risperidon). Vi omtaler derfor to alternative bytteregimer, avhengig av om det er behov for midlertidig overgang til peroral paliperidon/risperidon eller ikke.
Behov/mulighet for midlertidig overgang til peroral behandling?
Xeplion (paliperidon depotinjeksjon) er indisert for vedlikeholdsbehandling av schizofreni hos pasienter stabilisert med paliperidon eller risperidon. Xeplion kan imidlertid startes opp uten innledende stabilisering med oral behandling hos pasienter som tidligere har respondert/tolerert oralt inntatt paliperidon eller risperidon, hvis psykotiske symptomer er milde til moderate og det er behov for langtidsvirkende injeksjonsbehandling (1b).
Peroral testperiode er viktig for å avdekke eventuelle bivirkninger, inkludert hypersensitivitet, samt bekrefte terapeutisk effekt før eventuell overgang til parenteral behandling. Dette er viktig da det, som nevnt ovenfor, ved bruk av depotinjeksjon vil kunne ta lang tid (flere måneder) før legemidlet blir eliminert, og behandlingen kan dermed ikke raskt avbrytes. Hvorvidt man bør gå via oral paliperidon/risperidon hos aktuell pasient må dermed vurderes opp mot tidligere erfaring hos denne pasienten med hensyn til toleranse og effekt av paliperidon/risperidon.
Da oral paliperidon ikke er markedsført i Norge, vil det trolig være risperidon tabletter som er aktuell som peroral behandling i overgangsfasen, dersom slik behandling er nødvendig (1b). Vi ser imidlertid at depottabletter med paliperidon er markedsført i Sverige (7), og dette kan muligens være et alternativ, gjennom søknad om godkjenningsfritak.
Forslag til byttestrategi ved overgang til peroral behandling
Det nederlandske oppslagsverket gir følgende generelle råd for bytte fra zuklopentiksol depotinjeksjon til oral risperidon eller oral paliperidon (5):
Dag 1: siste injeksjon av zuklopentiksol depot
Uke 1-3: start med oral paliperidon eller risperidon i 25 % av måldose
Uke 4-6: økt til 50 % av måldose
Uke: 7-9: økt til 75 % av måldose
Uke 10: Måldose
En kilde angir at for å kunne vurdere terapeutisk effekt bør måldosen beholdes i om lag 4 uker, før man eventuelt bytter til paliperidon depotinjeksjon (8). Hvis man gjennomfører dette regimet med opp mot 14 uker på peroral paliperidon (eller risperidon) vil i praksis det aller meste av zuklopentiksol være eliminert, og man trenger dermed ikke ta hensyn til zuklopentiksol ved overgang til parenteral paliperidon, men følge de generelle anbefalingene i preparatomtalen.
En byttestrategi med noe forkortet midlertidig peroral behandlingsperiode (30 dager) er også nevnt i den nederlandske kilden, og gjengis nedenfor slik vi tolker denne kilden (5):
Dag 1: siste injeksjon av zuklopentiksol depot
Uke 1-3: start med oral risperidon (eller oral paliperidon) i 25 % av måldose
Uke 4: økt til 50 % av måldose
Dag 30: stopp oral risperidon (eller oral paliperidon) og administrer paliperidon depotinjeksjon (Xeplion) i henhold til generell doseringsanbefaling.
Det vil på dette tidspunktet (etter 30 dager) bare ha gått om lag 1,5 halveringstid for zuklopentiksol, og pasienten vil følgelig fortsatt ha klinisk relevant serumkonsentrasjon av denne. Når det gjelder dosering av paliperidon depotinjeksjon mener vi derfor at det kan være tilrådelig å hoppe over den andre initieringsdosen som normalt gis én uke etter den første injeksjonen, og heller gå rett på månedlig dosering.
Når det gjelder overgang fra peroral behandling til paliperidon depotinjeksjon er det i preparatomtalen bare angitt hvilken orale paliperidondoser som tilsvarer ulike vedlikeholdsdoser av paliperidon depotinjeksjon. Det gis ikke tilsvarende informasjon om bytte fra oral risperidon, selv om paliperidon tabletter som nevnt ikke er markedsført i Norge. RELIS har diskutert dette i en tidligere utredning, og denne vedlegges (9).
Direkte overgang til paliperidon depotinjeksjon
Den australske kilden åpner for at man i noen tilfeller kan gjennomføre byttet uten midlertidig overgang til oral paliperidon/risperidon, men det anbefales i så fall å gi en oral testdose for å utelukke hypersensitivitet. Byttet kan så gjennomføres slik (6):
- Stopp depotinjeksjon med zuklopentiksol.
- Paliperidon depotinjeksjon kan startes på den dagen neste depotinjeksjon med zuklopentiksol normalt skulle gis, som i dette tilfellet vil si tre uker etter siste injeksjon med zuklopentiksol.
Den australske nettsiden angir at man ved dette byttet ikke bør gi bolusdoseregimet for paliperidon. Det er også presisert at foreslått fremgangsmåte bare gjelder paliperidon depotinjeksjon beregnet til månedlig administrasjon (og ikke depotinjeksjon som gis enda sjeldnere). Under byttet bør man vurdere å monitorere EKG, spesielt for disponerte pasienter (6).
Vi er enige med den australske kilden at det er rasjonelt å unnlate bolusdoseregimet ved direktebytte til paliperidon depotinjeksjon, da pasienten fortsatt i flere uker vil ha klinisk relevant serumkonsentrasjon av zuklopentiksol. Ved å unnlate å gi bolusdoseregimet, men gå rett på den månedlige vedlikeholdsdoseringen, vil serumkonsentrasjon av paliperidon stige saktere, og man oppnår dermed som tidligere nevnt en form for gradvis opptitrering.
Resultat fra serumkonsentrasjonsmålingen av zuklopentiksol kan her være nyttig i vurderingen på hvor hurtig dette bytte kan/bør gjennomføres. En serumkonsentrasjon av zuklopentiksol i øvre del av tentativt referanseområde kan indikere at byttet bør gjennomføres med sakte opptrapping av Xeplion-dosen (unnlate begge bolusdosene), mens man kanskje kan tillate seg raskere opptrapping av Xeplion dersom pasienten har lav serumkonsentrasjon av zuklopentiksol og heller ikke har uttalte bivirkninger. Sykdommens alvorlighetsgrad/stort symptomtrykk kan på den andre side tilsi at det kan være viktig å raskt komme opp i steady state-konsentrasjon for paliperidon. Hvis man velger å droppe bolusdosene kan en mulighet være forsiktig supplement med oral paliperidon eller risperidon i opptitreringsfasen, da peroralt administrert virkestoff har kortere persistens i kroppen og kan lettere justeres ned. RELIS eller klinisk farmakolog ved Laboratoriemedisin kan ved behov kontaktes for diskusjon av laboratorieresultater.
Når det gjelder risiko for hypersensitivitet vil vi påpeke at én testdose med oral paliperidon eller risperidon synes å være lite, da slike reaksjoner ikke nødvendigvis oppstår etter første eksponering, men gjerne etter en periode med sensitivisering.
- Direktoratet for medisinske produkter. Preparatomtale (SPC) a) Cisordinol Depot, b) Xeplion. https://www.legemiddelsok.no/ (Lest: 11. oktober 2024).
- Lexi-Interact in Lexicomp in UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 12. oktober 2024).
- Baxter K, Preston CL, editors. Stockleys Drug Interactions (online). https://www.medicinescomplete.com/ (Søk: 12. oktober 2024).
- RELIS database 2023; spm.nr. 7351, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no)
- Psychiatrinet. Switching Antipsychotics. Zuclopenthixol LA-Paliperidone LA. https://wiki.psychiatrienet.nl/wiki/SwitchAntipsychotics (Søk: 8. oktober 2024).
- Australian Prescriber. Antipsychotic switching tool. Zuclopenthixol to paliperidone (once-monthly). https://australianprescriber.tg.org.au/articles/antipsychotic-switching-tool.html (Søk: 8. oktober 2024).
- FASS. a) Paliperidon Krka, b) Invega. www.fass.se (Lest: 11. oktober 2024).
- RELIS database 2018; spm.nr. 110, ULIC. (www.svelic.se)
- RELIS database 2022; spm.nr. 15322, RELIS Sør-Øst. (www.relis.no)