Dokumentasjon på Remifemin®
Fråga: En lege har fått spørsmål om å skrive ut Remifemin®, som fås på registreringsfritak. Den aktuelle pasienten har fått fjernet uterus og lymfeglandler i bekkenet, og har i en periode brukt Provera®, men ønsker ikke å fortsette med denne. Legen spør om RELIS har noen opplysninger/anbefalinger om Remifemin®.
Svar: Remifemin® er et naturlegemiddel blant annet registrert i Sverige (1, vedlagt). Preparatet inneholder ekstrakt fra planten black cohosh. Black cohosh ble tidligere også kalt Cimicifuga racemosa, men etter DNA-studier er det latinske navnet endret til Actaea racemosa. Mange artikler som omtaler denne planten bruker den gamle latinske betegnelsen (2).
Nord-amerikanske indianere brukte black cohosh mot en rekke plager, blant annet leddsmerter, myalgi, nevralgi og revmatisme, samt menopausale plager, generelle gynekologiske symptomer og fødselssmerter. Moderne bruk av planten har hovedsakelig vært i forbindelse med menopausale plager, premenstruelt syndrom og dysmenoré. Remifemin®, som er et standardisert isopropanolekstrakt fra denne planten, er det mest brukte kommersielle preparatet. I de aller fleste studiene som er gjort på denne planten er dette preparatet brukt, men både formuleringen og doseringen er blitt forandret med tiden. De biologisk aktive komponentene i black cohosh antas å være triterpenglykosider, men ekstraktene inneholder også flavonoider, tanniner, eteriske oljer og fenolsyrer. Remifemin® er standardisert med hensyn til innhold av triterpenglykosid (2-4).
Den svenske preparatomtalen angir at Remifemin® tradisjonelt har vært brukt mot milde klimakterieplager som hetetokter, svetting, søvnforstyrrelser og nervøsitet. Preparatet skal ha vært brukt i Tyskland i over 40 år (1). Den tyske Comission E, som er en ekspertkomité for naturlegemidler og preparater fra medisinplanter, har godkjent korttidsbehandling med black cohosh for menopausale plager (2,3,5).
Effekt
På tross av at flere forfattere angir ekstrakt fra black cohosh som effektivt og lovende for behandling av menopausale plager er effekten ikke entydig dokumentert (2,4). Tre studier utført på 1980-tallet rapporterte om at black cohosh reduserte menopausale plager. To av disse studiene hadde dårlig metodologisk kvalitet med åpen design og utelatelse av placebokontroller (4). En nyere randomisert, kontrollert studie som undersøkte effekten av black cohosh på reduksjon av menopausale plager hos pasienter med brystkreft fant ingen forskjell mellom black cohosh og placebo med hensyn til de fleste symptomene, inkludert hetetokter. Av syv menopausale plager som ble evaluert var det kun svetting som var redusert hos kvinnene som fikk black cohosh (6). En annen randomisert, kontrollert studie som gikk over 3 måneder sammenlignet effekten av ekstrakt fra black cohosh med 0,6 mg konjugert østrogen og placebo hos 62 postmenopausale kvinner. Planteekstraktet var ekvivalent med konjugert østrogen for reduksjon av klimakterieplager, men forskjellen fra placebo var marginal for begge behandlingsgruppene. Effekten av konjugert østrogen på menopausale plager er godt dokumentert i mange studier, noe som gjør at man må stille spørsmålstegn ved validiteten til den målemetoden (Menopausal Rating Scale) som ble brukt for å evaluere behandlingsutfallet i denne studien (4). Forsøk på ovariektomiserte rotter har vist en potensiell bensparende effekt av Remifemin®, men flere studier må utføres for å bekrefte disse resultatene og for å undersøke om tilsvarende effekt kan forventes hos mennesker (7).
På tross av mangelfull dokumentert effekt er preparater med black cohosh mye brukt, og sto i 2001 på 14. plass på bestselgerlisten over urtepreparater i USA (2).
Antatt virkningsmekanisme
Black cohosh inneholder ikke klassiske fytoøstrogener (8). Motstridende data har foreligget på hvorvidt black cohosh har østrogenlignende effekter. In vitro studier og en studie på ovariektomiserte rotter viser at noen komponenter i et alkoholekstrakt fra planten kan binde seg til østrogenreseptorer og redusere nivåene av FH hos disse rottene. I en åpen placebokontrollert studie med 110 menopausale kvinner var nivåene av FH men ikke FSH lett redusert hos kvinnene som fikk Remifemin®. Studien har imidlertid flere metodologiske svakheter og den kliniske relevansen av disse funnene er derfor usikker (9). En kilde hevder at i de tidlige studiene som indikerte en østrogenlignende mekanisme ble det brukt dårlig definerte og karakteriserte ekstrakter (4). Blant annet er det tidligere rapportert at black cohosh inneholdt det østrogenlignende isoflavonoidet formononetin, men nyere analyser har ikke kunnet bekrefte dette (4,9). Nyere studier har vist at effekten av black cohosh trolig ikke skyldes en direkte østrogenlignende effekt, og det er fremsatt en hypotese om at black cohosh virker som en selektiv østrogenreseptor modulator, som gir østrogen agonistisk- eller antagonistisk effekt avhengig av funksjon og lokalisasjon av målvevet (7,8).
Bivirkninger
Bivirkninger og langtidseffekter er ikke studert i noen større utstrekning, og ingen studier har hatt behandlingstid på mer enn seks måneder (3). I følge den svenske preparatomtalen anbefales ikke Remifemin® brukt lengre enn seks måneder fordi effekter på livmorslimhinnen ved langtidsbehandling ikke er kjent (1). Den tyske Commision E understreker også at behandlingstiden ikke bør overskride seks måneder (5).
Flere studier er gjort for å undersøke om naturmidler/naturlegemidler brukt mot menopausale plager har samme ugunstige effekter som østrogen på østrogenavhengige tumorer. En studie undersøkte effekten av ulike kommersielle naturmidler mot menopausale symptomer på østrogensensitive brystkreftceller. I motsetning til preparater med soya og rødkløver økte ikke Remifemin® proliferasjonen av kreftcellene, og ved gitte konsentrasjoner hadde Remifemin® en proliferasjonshemmende effekt. Remifemin® ble også vist å ha en antiøstrogen effekt. Mangel på systemisk østrogenaktivitet er også påvist i andre in vitro og in vivo studier. Forfatterne av den nevnte studien konkluderer med at kommersielle ekstrakt fra black cohosh, som for eksempel Remifemin®, kan være et sikkert alternativ til substitusjonsbehandling med østrogen mot menopausale plager, men legger til at det er nødvendig med flere studier for å forstå virkningsmekanismen og dokumentere effektene (8).
En reviewartikkel på bivirkninger etter bruk av preparater med black cohosh konkluderer med at dersom preparatene bare tas i en begrenset periode ser de ut til å være forholdsvis trygge. Mest dokumentasjon foreligger for Remifemin®. Det er vist en svak økning i risiko for milde forbigående bivirkninger, hovedsakelig magetarmplager og hudreaksjoner. Noen mer alvorlige bivirkninger er rapportert, deriblant leverpåvirkning, kardiovaskulære og sirkulatoriske effekter og ett tilfelle av kramper. Produsenten angir i tillegg at enkelte tilfeller av menopausale blødninger er rapportert hos kvinner som har brukt Remifemin®. Selv om man skal være oppmerksomme på disse mulige bivirkningene gjør både kvaliteten og kvantiteten på disse rapportene det vanskelig å vurdere om det er noen sammenheng med bruk av black cohush. Forfatterne av reviewartikkelen påpeker imidlertid at det har vært lite fokusert på bivirkninger i de fleste kliniske studiene som er gjort på black cohosh, og at det også i spontanrapporteringssystemene trolig er en underrapportering av bivirkninger (2).
Det er ingen publiserte studier på langtidseffekter ved bruk av black cohosh, spesielt savnes langtidsstudier på eventuelle endometrie- og bryststimmulerende effekter (3). Resultat fra studier på vaginalepitel er motstridende, hvor to av fem studier viser en stimulerende effekt (3,4). RELIS mener at de foreliggende bivirkningsdataene ikke er foruroligende, men at det totalt foreligger for lite data til å konkludere med at black cohosh er trygt.
Konklusjon
I motsetning til mange andre urtepreparater er effekten av ekstrakt fra black cohosh, og da spesielt preparatet Remifemin®, undersøkt i flere studier både in vitro og in vivo. Den metodologiske kvaliteten har vært varierende, og selv om flere forfattere angir black cohosh som effektivt og lovende for behandling av menopausale plager er effekten ikke entydig dokumentert.
Bivirkninger og langtidseffekter er ikke studert i noen større utstrekning, og Remifemin® og tilsvarende preparater anbefales ikke brukt lengre enn seks måneder. Korttidsbruk av ekstrakt fra black cohosh ser først og fremst ut til å gi en lett forhøyet risiko for milde forbigående bivirkninger. Enkelte alvorlige bivirkninger er også rapportert, men det er foreløpig ikke tilstrekkelig grunnlag til å foreta vurdering av årsakssammenheng. Flere studier indikerer at black cohosh ikke induserer proliferasjon av østrogenavhengige tumorer.
Referenser:- Läkemedelsverket. Preparatomtale (SPC) Remifemin. http://www.mpa.se/spc_pil/pdf/natspc/Remifemin.pdf (Sist endret: 09.12.2004).
- Huntley A, Ernst E. A systematic review of the safety of black cohosh. Menopause 2003; 10: 58-64.
- Kronenberg F, Fugh-Berman A. Complementary and alternative medicine for menopausal symptoms: a review of randomized, controlled trials. Ann Intern Med 2002; 137: 805-13.
- Amato P, Marcus DM. Review of alternative therapies for treatment of menopausal symptoms. Climacteric 2003, 6: 278-84.
- Russell L et al. Phytoestrogens: a viabel option? Am J Med Sci 2002; 324: 185-8.
- Jacobsen JS et al. Randomized trial of balck cohosh for the treatment of hot flashes among women with a history of breast cancer. J Clin Oncol 2001; 19: 2739-45.
- Nisslein T, Freudenstein J. Effects of an isopropanolic extract of <i>Cimicifuga racemosa</i> on urinary crosslinks and other parameters of bone quality in an ovariectomized rat model of osteoporosis. J Bone Miner Metab 2003; 21: 370-6.
- Bodinet C, Freudenstein J. Influence of marketed herbal menopause preparations on MCF-7 cell proliferation. Menopause 2004; 11: 281-9.
- Drugline database (Sverige) 2002; spm.nr. 18928.