Frågedatum: 2024-11-13

RELIS database 2024; id.nr. 7983, RELIS Nord-Norge

Nivolumab og graviditet

Fråga: Henvendelse fra lege: Er utilsiktet eksponering for nivolumab i begynnelsen av svangerskapet assosiert med risiko for fosterskader?

Sammanfattning: Dokumentasjonen på bruk av nivolumab og andre immunsjekkpunkthemmere i svangerskap er svært begrenset, og i stor grad basert på et fåtall enkeltkasuistikker. Tilgjengelige data gir dermed ikke grunnlag for noe risikoestimat med tanke på fosterskadelig effekt. Teoretiske betraktninger og prekliniske data kan tyde på økt risiko for spontanabort, mens det så langt ikke er sterke indikasjoner for noen direkte teratogen effekt med tanke på strukturelle misdannelser.

Flere eksponerte svangerskap har resultert i friske barn, men forverring av mors kreftsykdom og/eller redusert fostervekst har ført til prematuritet i en del tilfeller. Det er også rapportert om enkelte tilfeller hvor man mistenker immunmedierte bivirkninger hos eksponerte barn sekundært til bruk av immunsjekkpunkthemmer i svangerskapet. Risikoen for sistnevnte antas å være størst ved eksponering i 2. og 3. trimester, men kan på grunn av den lange halveringstiden heller ikke utelukkes ved eksponering bare i 1. trimester.

Det er ut fra aktuell eksponering (samt trolig også maternal sykdom) tilrådelig med tett oppfølging/monitorering av fosterveksten. Vi anbefaler for sikkerhets skyld også oppmerksomhet på eventuelle immunmedierte bivirkninger hos det nyfødte barnet.

Svar: NIVOLUMAB OG GRAVIDITET
RELIS har ikke tidligere utredet risiko ved eksponering for nivolumab i svangerskap, og vi har derfor valgt å gjøre en grundig gjennomgang av problemstillingen. Nivolumab er en såkalt immunsjekkpunkthemmer brukt som immunterapi ved ulike kreftsykdommer. Legemidlet er et humant monoklonalt IgG4-antistoff som bindes til programmert celledød 1 (PD-1)-reseptorer og blokkerer interaksjonen med ligandene PD-L1 og PD-L2. PD-1-reseptoren er en negativ regulator av T-celleaktivitet, og binding til PD-L1 og PD-L2 uttrykt på tumorceller kan føre til redusert T-cellerespons. Nivolumab kan gjennom å blokkere bindingen mellom reseptor og ligandene stimulere T-celleresponsen, og dermed forsterke kroppens immunforsvarsevne til å bekjempe kreftcellene (1-6).

Teoretiske betraktninger og dyredata
Dokumentasjonen på bruk av nivolumab (eller andre immunsjekkpunkthemmere) hos gravide er svært begrenset, og det er dermed relevant å se på prekliniske data. Flere forfattere angir at PD-L1 også uttrykkes i placenta, og antas å ha en viktig rolle i opprettholdelsen av maternal immuntoleranse ovenfor fosteret gjennom svangerskapet. Blokkering av PD-L1-binding til PD-1-reseptorer på maternale T-celler kan dermed i teorien øke risikoen for at mor frastøter fosteret (1-6). Produsenten viser til studier hvor blokkering av signaler fra PD-L1 i murine svangerskapsmodeller har vist bortfall av toleranse overfor foster og økt forekomst av spontanabort. Også i studier med cynomolgusaper som har fått 8 eller 35 ganger høyere relative doser enn det som brukes terapeutisk hos mennesker er det vist en økning i forekomst av abort og fosterdød. Det ble imidlertid hos levende fødte avkom ikke påvist noen økning i forekomst av medfødte misdannelser eller andre negative effekter ved oppfølging frem til seks måneder postnatalt (1). Noen direkte teratogene effekter er dermed ikke påvist i disse prekliniske studiene.

Nivolumab kan i likhet med andre immunsjekkpunkthemmere gi ulike immunmedierte bivirkninger, og flere forfattere angir at det ikke sikkert kan utelukkes at føtal eksponering for nivolumab kan gi økt risiko for utvikling av immunrelaterte lidelser eller endringer i den normale immunresponsen (2, 3, 5).

Farmakokinetikk
Gjennomsnittlig halveringstid for nivolumab angis å være om lag 25-27 dager (1, 2), og det kan ta opp mot fire-fem måneder før legemidlet er fullstendig eliminert. Produsenten angir derfor at kvinner i fertil alder må bruke sikker prevensjon i minst fem måneder etter siste dose nivolumab (1).

Legemidlets høye molekylvekt tilsier lav sannsynlighet for at nivolumab skal krysse placenta via passiv diffusjon. I likhet med andre IgG-baserte legemidler forventes derimot aktiv transport over placenta via føtale Fc-reseptorer, men disse uttrykkes ikke før i begynnelsen av 2. trimester (svangerskapsuke 14). Den aktive transporten over placenta av både kroppsegne og legemiddelbaserte IgG-molekyler antas derfor å først starte i 2. trimester, for deretter å øke raskt utover i 3. trimester. Ved termin er det for flere IgG-baserte legemidler påvist forholdsvis høye nivåer i navlestrengsblod eller i barnets serum, med høyere nivåer jo lengre ut i svangerskapet legemidlet har vært brukt (3, 6). Vi kan bare finne ett tilfelle hvor serumkonsentrasjon av nivolumab er målt i navlestrengsblod. Moren hadde fått behandling med nivolumab fra svangerskapsuke 26, og i uke 37 var serumkonsentrasjon i navlestrengsblod litt i overkant av 60 % av maternal serumkonsentrasjon (7).

Human erfaring med nivolumab i svangerskap
Dokumentasjonen på bruk av immunsjekkpunkthemmere hos gravide er som nevnt svært sparsom, og i hovedsak begrenset til kasuistikker samt data fra en internasjonal bivirkningsdatabase (3-21). I tillegg til nivolumab er det rapportert om enkelte tilfeller med pembrolizumab, som også er en PD-1-hemmer, samt en annen type immunsjekkpunkthemmer, ipilimumab, som er et antistoff mot cytotoksisk T-lymfocytt antigen-4 (CTLA-4). De aktuelle kasuistikkene og analyse av data fra bivirkningsdatabasen gjennomgås nedenfor.

I tillegg har vi funnet en gjennomgang av tilfeller med ikke-planlagt graviditet registrert i kliniske studier med immunsjekkpunkthemmere. Svangerskapsutfall hos de til sammen 8 kvinnene som utilsiktet var blitt gravide i disse studiene var som følgende: indusert abort (2 tilfeller), preeklampsi og prematuritet (1 tilfelle – legemidlet var brukt frem til svangerskapsuke 5), ingen svangerskapskomplikasjoner og friske barn (5 tilfeller, med bruk av legemidlet frem til henholdsvis uke 1, 2 og 6 i tre av tilfellene, og i to tilfeller var legemidlet seponert 9-11 uker før befruktning) (8).

Kasuistikker på eksponering i humane svangerskap
Vi har identifisert 16 publiserte enkeltkasuistikker på bruk av immunsjekkpunkthemmere i svangerskapet, hvorav 11 på nivolumab alene eller sammen med ipilimumab (4, 5, 7, 9, 11, 12, 14-17), 4 på pembrolizumab (13, 18-20) og 1 på ipilimumab alene (10). Det svært begrensede antallet samt potensiell publikasjonsbias gjør at man ikke kan trekke noen konklusjoner om relativ risiko ved eksponering for nivolumab basert på disse. Maternal kreftsykdom er også en viktig konfunderende faktor. I mangel på andre data har vi oppsummert disse kasuistikkene.

I seks tilfeller ble legemidlet seponert ved påvist graviditet (oftest i første halvdel av 1. trimester). I de resterende tilfellene ble legemidlet enten brukt gjennom hele svangerskapet (N=3) eller startet opp i svangerskapet og deretter brukt gjennom store deler av svangerskapet. De fleste tilfellene resulterte i friske barn uten noen misdannelser, men forverring av mors kreftsykdom og/eller redusert fostervekst har ført til prematuritet i en del tilfeller. Vi har også identifisert tre tilfeller hvor man mistenker immunmedierte bivirkninger hos eksponerte barn sekundært til bruk av immunsjekkpunkthemmer i svangerskapet. I de to alvorligste tilfellene hadde mødrene brukt legemidlet gjennom store deler av svangerskapet. Nedenfor følger en kort gjennomgang av kasuistikkene.

Friske barn født ved/nær termin

-Bruk frem til 5. menstruasjonsdag
Nivolumab gitt mot Hodgkins lymfom da graviditet ble påvist, og nivolumab ble seponert. Siste dose gitt på dag 5 i siste menstruasjon. Terminfødt friskt barn, med normal utvikling ved ettårsalder (9).

-Bruk frem til svangerskapsuke 8
Nivolumab brukt mot nyrekarsinom frem til graviditet ble påvist i svangerskapsuke 8. Friskt barn født i uke 38 (4).

-Bruk i 1. trimester
Ipilimumab brukt i 1. trimester. Friskt barn med normal utvikling ved oppfølging frem til 2-3-årsalder (10).

-Bruk i hele svangerskapet
Nivolumab brukt gjennom hele svangerskapet mot metastatisk melanom. Terminfødt friskt barn (11).

-Bruk fra svangerskapsuke 9
Metastatisk nyrecellekarsinom påvist samtidig med graviditet. Nivolumab i kombinasjon med ipilimumab startet fra svangerskapsuke 9, etterfulgt av nivolumab monoterapi. Fødsel planlagt i uke 35 for å redusere transplacental overgang av legemiddel. Siste dose nivolumab gitt i uke 32. Friskt barn med normal utvikling ved ettårsalder (12).

-Bruk fra svangerskapsuke 26
Tilbakefall av refraktær Hodgkins lymfom i svangerskapsuke 19. Oppstart med etoposid, metylprednisolon, cytarabin og cisplatin, men uten tilstrekkelig effekt. Byttet til nivolumab i uke 26. Fødselen igangsatt i uke 38 og barnet var friskt (7).

-Bruk fram til svangerskapsuke 4-5
Pembrolizumab brukt mot placenta-site-trofoblasttumor frem til ca. svangerskapsuke 4-5. Tilsynelatende friskt barn født til termin (13).

Prematuritet

-Bruk frem til svangerskapsuke 6 – mor utviklet HELLP-syndrom og fødte premature tvillinger, hvorav et barn manglet en hånd
Tvillingsvangerskap påvist i svangerskapsuke 6 under bruk av nivolumab mot metastatisk uvealt melanom, og nivolumab ble da seponert. Redusert fostervekst påvist i uke 24, og i uke 27 utviklet mor HELLP syndrom, og fødselen ble satt igang i uke 30. Barna ble angitt å være friske, men det ene barnet manglet en hånd, noe som ble tolket å være sekundært til det vi oppfatter som amnionbånd syndrom («strangulation by an amniotic cord»). Barna hadde normal utvikling ved ni måneders alder (14).

-Bruk gjennom hele svangerskapet – redusert fostervekst og premature tvillinger
Tvillingsvangerskap påvist i svangerskapsuke 11 under bruk av nivolumab og ipilimumab mot malignt melanom. Det ble byttet til nivolumab monoterapi, som ble kontinuert resten av svangerskapet. Keisersnitt i uke 32 på grunn av redusert fostervekst. Barna utviklet seg fint og var bortsett fra prematuriteten tilsynelatende friske (15).

-Bruk fra svangerskapsuke 9 – maternal autoimmun hepatitt og prematur fødsel på grunn av sviktende placenta
Metastatisk melanom påvist i 1. trimester og nivolumab og ipilimumab initiert i svangerskapsuke 9. Nivolumab ble seponert etter få uker da moren utviklet autoimmun hepatitt. Keisersnitt i uke 32 på grunn av sviktende placentafunksjon og lav føtal hjerterytme. Barnet var friskt ved oppfølging frem til 11 måneders alder (16).

-Bruk fra svangerskapsuke 18 – progresjon av maternal sykdom og keisersnitt i uke 24
Metastatisk melanom påvist i svangerskapsuke 18, og nivolumab og ipilimumab ble initiert. På grunn av alvorlig progresjon av kreftsykdommen ble barnet tatt med keisersnitt i uke 24. Barnet utviklet flere typiske prematurkomplikasjoner, men hadde ikke medfødte misdannelser. Bortsett fra noe forsinket motorisk utvikling ved seks måneders alder, og til tross for betydelig prematuritet, angis barnet å ha fin utvikling i løpet av det første leveåret (17).

-Bruk fra svangerskapsuke 27 – maternal hepatitt og keisersnitt i uke 31
Én behandlingssyklus med nivolumab og ipilimumab mot malignt melanom ble initiert i svangerskapsuke 27. Mor utviklet pneumoni og hepatitt under svangerskapet. Da man ønsket å begrense til bare én behandlingssyklus i svangerskapet ble keisersnitt utført i uke 31. Barnet var friskt (4).

-Pembrolizumab fra uke 16
Pembrolizumab brukt fra uke 16 til uke 28 da barnet ble tatt med planlagt keisersnitt. Barnet var friskt, bortsett fra prematuritet (18).

Kasuistikker på mulig immunologiske bivirkninger hos intrauterint eksponerte barn:

-Bruk av nivolumab frem til svangerskapsuke 7 – barnet hadde medfødt hypotyreoidisme
Nivolumab brukt mot metastatisk melanom da graviditet i svangerskapsuke 7 ble påvist, og nivolumab ble seponert. Fødsel var planlagt til uke 34, men mor fødte spontant i uke 33. Barnet hadde lav fødselsvekt og fikk påvist medfødt hypotyreoidisme, og substitusjonsbehandling ble initiert. Barnet hadde normal utvikling ved seks måneders alder. Forfatterne mistenker at barnets hypotyreoidisme kan ha vært immunologisk tyreoiditt som følge av mors bruk av nivolumab (5).

-Bruk av pembrolizumab gjennom svangerskapet - barnet hadde nekrotiserende enterokolitt
Graviditet påvist under bruk av pembrolizumab mot metastatisk magekreft. Pembrolizumab ble kontinuert. Føtal tarmdilatasjon og redusert fostervekst påvist i svangerskapsuke 31, og barnet ble tatt med keisersnitt i uke 35. Barnet hadde nekrotiserende enterokolitt, med behov for flere kirurgiske inngrep og langvarig sykehusbehandling. Barnet var fortsatt innlagt da kasuistikken ble publisert. Forfatterne mistenker at det dreier seg om en immunrelatert bivirkning av morens bruk av pembrolizumab (19).

-Bruk av pembrolizumab fra 16. svangerskapsuke – immunrelatert gastroenterokolitt påvist 4 måneder postpartum
Melanom påvist hos gravid kvinne og pembrolizumab initiert i svangerskapsuke 16. Fødsel indusert i uke 37 på grunn av maternal kolestase. Barnet var friskt ved fødsel, men ved fire måneders alder ble barnet innlagt etter langvarig diaré. Etter et langt sykehusopphold og grundig utredning (med blant annet histologi, immunofenotyping og analyse for antistoff mot PD-1, samt påvisning av pembrolizumab i serum hos barnet etter fødselen) landet forfatterne på at det sannsynligvis dreide seg om pembrolizumab-indusert immunrelatert gastroenterokolitt. Barnet fikk behandling med prednisolon, etterfulgt av infliksimab og azatioprin, med påfølgende bedring (20). Dette tilfellet viser at immunmedierte bivirkninger som følge av eksponering i svangerskapet kan oppstå også flere måneder etter fødselen, og at det dermed er viktig med observasjon med tanke på dette.

Analyse av spontanrapporterte bivirkningsmeldinger
To forfattergrupper har analysert spontanrapporterte meldinger på eksponering for immunsjekkpunkthemmere under graviditet innrapportert til bivirkningsdatabasen til Verdens Helseorganisasjon (WHO) (6, 21). Datamaterialet i disse to studiene er i stor grad overlappende, og det er trolig også en del overlapp mellom de publiserte kasuistikkene og rapportene i denne databasen.

I den ene studien identifiserte forfatterne 91 meldinger med intrauterin eksponering for immunsjekkpunkthemmere, hvorav bivirkninger (negative svangerskapsutfall) var rapportert i 42 % av tilfellene (de resterende meldingene rapporterte kun eksponering i svangerskapet, uten noen spesifikke bivirkninger). Forfatterne fant ingen overhyppighet av rapporter om spesifikke svangerskapskomplikasjoner, føtale eller neonatale bivirkninger sammenlignet med øvrige kreftlegemidler. Kombinasjonsbehandling med anti-PD-1 og anti-CTLA-4 var imidlertid assosiert med økt forekomst av prematur fødsel. Det var to rapporter på føtale immunrelaterte bivirkninger; hvorav ett tilfelle med neonatal respiratorisk distress syndrom, pneumonitt og neonatal død, og ett tilfelle med forbigående medfødt hypotyreoidisme (sistnevnte kan være den samme som beskrevet i en av de publiserte kasuistikkene) (21).

Den andre studien identifiserte 103 meldinger med intrauterin eksponering for immunsjekkpunkthemmere, hvorav bivirkninger var rapportert i 54 % av tilfellene. Disproporsjonalitetsanalyser viste ingen overhyppighet av meldinger på spontanabort, intrauterin veksthemming eller prematuritet, og forfatterne fant ingen spesielle mønstre med tanke på spesifikke komplikasjoner (6).

Resultatene fra disse to studiene må imidlertid tolkes med forsiktighet med bakgrunn i totalt få meldinger på eksponering for immunsjekkpunkthemmere i svangerskapet, samt få meldinger på spesifikke svangerskapsutfall. Fravær av spesifikke rapporterte bivirkninger i om lag 50 % av meldingene må også tolkes med forsiktighet, da noen av disse kan være innrapportert før svangerskapsutfallet var fullt ut kjent.

1. Direktoratet for medisinske produkter. Preparatomtale (SPC). Opdivo. https://www.legemiddelsok.no/ (Sist oppdatert: 22. juli 2024)
2. Briggs GG, Freeman RK et al, editors. Drugs in pregnancy and lactation (online). Nivolumab. In: Medicines Complete. https://www.medicinescomplete.com/ (Søk: 7. november 2024).
3. Andrikopoulou A, Korakiti AM et al. Immune checkpoint inhibitor administration during pregnancy: a case series. ESMO Open 2021; 6(5): 100262.
4. Salehi I, Porto L et al. Immune checkpoint inhibitor exposure in pregnancy: A scoping review. J Immunother 2022; 45(5): 231-8.
5. Xu W, Moor RJ et al. Pregnancy with successful foetal and maternal outcome in a melanoma patient treated with nivolumab in the first trimester: case report and review of the literature. Melanoma Res 2019; 29(3): 333-7.
6. Noseda R, Müller L et al. Immune checkpoint inhibitors and pregnancy: Analysis of the VigiBase spontaneous reporting system. Cancers 2022; 15(1): 173.
7. Evens AM, Brandt JS et al. Checkpoint inhibitor immunotherapy during pregnancy for relapsed-refractory Hodgkin lymphoma. Am J Hematol 2022; 97(6): 833-8.
8. Mittra A, Naqash AR et al. Outcomes of pregnancy during immunotherapy treatment for cancer: Analysis of clinical trials sponsored by the National Cancer Institute. Oncologist 2021; 26(10): e1883-6.
9. Hutson JR, Eastabrook G et al. Pregnancy outcome after early exposure to nivolumab, a PD-1 checkpoint inhibitor for relapsed Hodgkin's lymphoma. Clin Toxicol 2022; 60(4): 535-6.
10. Mehta A, Kim KB et al. Case report of a pregnancy during ipilimumab therapy. J Glob Oncol 2018; 4: 1-3.
11. Gambichler T, Susok L. Uncomplicated pregnancy and delivery under ongoing nivolumab therapy for metastatic melanoma. Melanoma Res 2022; 32(2): 131-2.
12. Zambrana F, Barbancho C et al. Successful pregnancy and cancer outcomes with ipilimumab and nivolumab for metastatic renal cell carcinoma: Case report and review of the literature. J Immunother 2023; 46(1): 27-8.
13. Polnaszek B, Mullen M et al. Term pregnancy after complete response of placental site trophoblastic tumor to immunotherapy. Obstet Gynecol 2021; 138(1): 115-8.
14. Haiduk J, Ziemer M. Pregnancy in a patient with metastatic uveal melanoma treated with nivolumab. J Dtsch Dermatol Ges 2021; 19(5): 762-5.
15. Bucheit AD, Hardy JT et al. Conception and viable twin pregnancy in a patient with metastatic melanoma while treated with CTLA-4 and PD-1 checkpoint inhibition. Melanoma Res 2020; 30(4): 423-5.
16. Burotto M, Gormaz JG et al. Viable pregnancy in a patient with metastatic melanoma treated with double checkpoint immunotherapy. Semin Oncol 2018; 45(3): 164-9.
17. Menzer C, Beedgen B et al. Immunotherapy with ipilimumab plus nivolumab in a stage IV melanoma patient during pregnancy. Eur J Cancer 2018; 104: 239-42.
18. Anami Y, Minami S et al. Malignant melanoma treated with pembrolizumab during pregnancy: A case report and review of the literature. Mol Clin Oncol 2021; 15(5): 242.
19. Piemonti L, Vettor L et al. A case report of metastatic gastric cancer treated with pembrolizumab during pregnancy. Fetal Diagn Ther 2024; 51(5): 493-9.
20. Baarslag MA, Heimovaara JH. Severe immune-related enteritis after in utero exposure to pembrolizumab. N Engl J Med 2023; 389(19): 1790-6.
21. Gougis P, Hamy AS et al. Immune checkpoint inhibitor use during pregnancy and outcomes in pregnant individuals and newborns. JAMA Netw Open 2024; 7(4): e245625.