Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Bruk av IL-17-hemmer eller TNF-alfa-hemmer ved tidligere lymfom – oppdatering 2024



Fråga: Henvendelse fra lege: Spørsmålet gjelder sammenhengen med biologiske legemidler for revmatisk sykdom (ankyloserende spondylitt) og lymfom, spesifikt interleukin-17-(IL-17)-hemmere eller tumor-nekrosefaktor-(TNF)-alfa-hemmere. Dette har vært besvart tidligere av dere i 2021. Har det tilkommet data de siste tre årene som kan si mer om risikoen for tilbakefall av non-Hodgkins lymfom ved bruk av disse legemidlene?

Sammanfattning: Gjennomgang av tilkommet dokumentasjon viser altså at det fremdeles ikke er klare holdepunkter for at verken IL-17-hemmere eller TNF-alfa-hemmere øker risiko for kreft eller residiv av tidligere kreftsykdom, inkludert lymfom, hos aktuelle pasientgrupper. Om eventuell kreftrisiko ved bruk av IL-17-hemmere og TNF-alfa-hemmere kan være forskjellig ved de ulike inflammatoriske grunnsykdommene, kan med bakgrunn i dokumentasjonsgrunnlaget som finnes per i dag ikke fastslås. Vi vil i den sammenheng understreke at behandling av grunnsykdommen i teorien potensielt også kan senke kreftrisiko hos disse pasientene.

Det er etter vår vurdering per i dag ikke holdepunkter for å fremheve verken IL-17-hemmere eller TNF-alfa-hemmere som foretrukket behandling hos pasienter med tidligere kreft, og valg av behandling bør baseres på forventet effekt på grunnsykdommen og individuelle forhold hos pasienten. Ved eventuell oppstart av IL-17-hemmer hos pasient med krefthistorikk vil vi imidlertid i utgangspunktet anbefale sekukinumab, ettersom det blant IL-17-hemmerne er mest dokumentasjon for denne.

Svar: Utredningen det vises til i spørsmålet konkluderer med følgende (1): « Det er ikke klare holdepunkter for at verken IL-17-hemmere eller TNF-alfa-hemmere øker risiko for kreft eller residiv av tidligere kreftsykdom, inkludert lymfom, utover bakgrunnsrisikoen ved inflammatorisk sykdom for øvrig. IL-17-hemmere har vært kortere tid på markedet enn TNF-alfa-hemmere, og bivirkningsprofilen er fortsatt til dels uavklart. En mindre risikoøkning for malignitet kan ikke utelukkes verken for IL-hemmere eller TNF-alfa-hemmere. Både norske og utenlandske anbefalinger angir at IL-17-hemmere og TNF-alfa-hemmere kan vurderes ved malignitet etter individuelle vurderinger og i samråd med onkolog. Basert på dokumentasjonen som foreligger er det ikke grunnlag for å fremheve IL-17-hemmere som foretrukket behandling fremfor TNF-alfa-hemmere hos pasienter med tidligere kreft, eller motsatt. Valg av behandling bør baseres på forventet effekt på grunnsykdommen og individuelle forhold hos pasienten.»

Ny dokumentasjon på området
Vi har gjort oppdaterte litteratursøk, og sammenfatter nedenfor det som har tilkommet siden denne utredningen ble publisert i 2021. Vi understreker at patofysiologiske forskjeller og pasientdemografi (blant annet alder) innebærer at kreftrisiko forbundet med de ulike inflammatoriske grunnsykdommene kan være forskjellig. Hvordan legemiddelbehandling eventuelt kan påvirke denne risikoen (både i positiv og negativ forstand) synes fortsatt å være uklar (2). Eksempelvis tyder flere populasjonsbaserte studier på at det ikke er en sammenheng mellom aksial spondyloartritt (axSpA) og lymfom, mens assosiasjonen er mer tydelig for en del andre inflammatoriske sykdommer, som revmatoid artritt (RA), psoriasis og psoriasis artritt (PsA) (3).

IL-17-hemmere
Det er per i dag fire markedsførte legemidler i Norge med IL-17 som angrepspunkt; Cosentyx (sekukinumab), Taltz (iksekizumab), Kyntheum (brodalumab) og Bimzelx (bimekizumab). Sekukinumab og iksekizumab er humane monoklonale antistoffer mot IL-17A, brodalumab er et humant monoklonalt antistoff som virker antagonistisk på IL-17-reseptor A (IL17RA), og bimekizumab er et humanisert monoklonalt antistoff som bindes til både IL-17A, IL-17F og IL-17AF (1, 4). De fire IL-17-hemmerne er godkjent for bruk ved plakkpsoriasis og/eller PsA, axSpA, hidradenitis suppurativa og juvenil idiopatisk artritt (4), og vårt litteratursøk omfatter bruk ved alle indikasjoner.

Det har tilkommet noe mer data på IL-17-hemmere og kreft siden 2021, for det meste gjelder dette sekukinumab. Flere studier og kasusrapporter omhandler bruk hos pasienter med tidligere kreftsykdom, men spesifikke data på bruk hos pasienter med historikk på lymfom er svært begrenset. Dette til tross for at flere immunologiske sykdommer som nevnt over er assosiert med noe økt risiko for blant annet lymfoproliferativ sykdom (1).

IL-17-hemmere og lymfom
Søk på IL-17-hemmere og lymfom gir treff på tre nyere publikasjoner. Den mest relevante av disse er en populasjonsbasert studie med psoriasispasienter som undersøkte kreftrisiko ved bruk av IL-17-hemmere (og IL-23-hemmere) versus TNF-alfa-hemmere de fem første årene etter oppstart. Totalt 15 331 nye brukere av IL-17-hemmere og samme antall nye brukere av TNF-alfa-hemmere var inkludert. Det ble gjort analyser på 26 ulike kreftformer, og pasienter med tidligere malignitet ble ekskludert fra analysene på den spesifikke kreftformen dette gjaldt. Behandling med IL-17-hemmer var assosiert med redusert risiko for flere typer kreft sammenliknet med bruk av TNF-alfa-hemmere, deriblant non-Hodgkins lymfom (HR 0,58; 95% KI, 0,40–0,82; p=0,002). Forfatterne diskuterer resultatene i lys av at IL-17 potensielt kan være involvert i patogenesen ved kreft, og at IL-17-hemmere i teorien således kan ha en beskyttende rolle (5).

En kasusserie beskriver bruk av sekukinumab mot PsA hos fire pasienter med tidligere eller pågående kreftsykdom, hvorav en mann som hadde hatt non-Hodgkins lymfom flere år tidligere. Han viste ingen tegn til tilbakefall av kreftsykdommen 30 måneder etter oppstart med sekukinumab. Heller ikke blant to pasienter med historikk på melanom eller en pasient med pågående okulært melanom var det tegn til tilbakefall eller forverring av kreftsykdommen ved henholdsvis 24, 30 og 14 måneders oppfølging (6).

En kasuistikk beskriver en pasient med Sjøgrens syndrom og PsA som fikk diagnostisert MALT lymfom («extranodal marginal zone lymphoma of mucosaassociated lymphoid tissue») tre måneder etter oppstart med sekukinumab. Symptomer med hovne lymfeknuter og sårdannelse hadde oppstått to måneder før diagnosetidspunktet, altså én måned etter oppstart med sekukinumab. Sekukinumab ble seponert, og pasienten opplevde spontan tilbakegang av symptomer på MALT lymfom. Forfatterne spekulerer i om MALT lymfom i forbindelse med Sjøgrens syndrom og behandling av PsA muligens kan bedres ved seponering av eventuell IL-17-hemmer (7).

IL-17-hemmere ved historikk på øvrige kreftformer
En retrospektiv studie utført ved et italiensk senter undersøkte sikkerheten ved bruk av sekukinumab hos 22 pasienter med spondyloartritt og historikk på kreft. Den vanligste kreftdiagnosen var brystkreft, og ingen pasienter var spesifisert å ha hatt lymfom. Sekukinumab ble startet med et median intervall på 24 måneder etter kreftdiagnosen, og alle pasientene med unntak av tre var i remisjon på dette tidspunktet. Ingen tilfeller med tilbakefall eller progresjon av sykdom ble observert etter en median oppfølgingstid på 30 måneder (8).

En annen retrospektiv italiensk multisenterstudie inkluderte 42 pasienter med tidligere kreft (én spesifisert å være Hodgkins lymfom) som fikk behandling med sekukinumab i minst 24 uker for psoriasis. Median intervall mellom kreftdiagnose og oppstart med sekukinumab var 3,5 +/- 3,3 år. Ingen tilbakefall eller progresjon ble observert hos pasientene etter median oppfølgingstid på 56 +/- 32 uker. Tre pasienter utviklet kreft som ikke var relatert til den opprinnelige kreftsykdommen (9).

En forfattergruppe har presentert resultater fra egen klinikk på bruk av biologiske legemidler hos 37 pasienter med psoriasis og historikk på kreft (hvorav ingen lymfomer). Blant disse fikk 24 pasienter behandling med en IL-17-hemmer, de fleste sekukinumab. Gjennomsnittlig tid mellom kreftdiagnose og oppstart med biologisk legemiddel var 112 måneder (0-480 måneder). Kun én pasient fikk progresjon av kreftsykdommen i løpet av oppfølgingstiden på gjennomsnittlig 33 måneder (5-132 måneder). Dette var antatt å være naturlig sykdomsprogresjon, og ikke relatert til bruk av sekukinumab (10).

Ved et italiensk senter ble 16 pasienter med historikk på kreft de siste 10 årene behandlet med biologiske legemidler mot psoriasis/PsA, hvorav 8 med IL-17-hemmer (5 med iksekizumab og 3 med sekukinumab). Ingen tilbakefall eller ny kreft ble observert ved oppfølging i minst 96 uker (11).

I en analyse basert på data fra 49 kliniske studier med til sammen 10 685 pasienter med psoriasis, 2523 pasienter med PsA og 1311 pasienter med ankyloserende spondylitt (AS) ble det ikke observert flere krefttilfeller ved bruk av sekukinumab enn forventet i løpet av en 5-årsperiode. Det spesifiseres at det var færre enn fem tilfeller med nyoppstått lymfom totalt. Blant 242 pasienter med krefthistorikk fikk 25 tilbakefall, hvorav alle utenom to tilfeller var relatert til hudkreft (12).

Vi kan ellers nevne at flere kasusrapporter beskriver vellykket bruk av IL-17-hemmer som behandling for nyoppstått eller forverret hud- eller leddsykdom sekundært til bruk av immunsjekkpunkthemmere (som pembolizumab) hos kreftpasienter (13-15).

TNF-alfa-hemmere
UpToDate oppsummerer i et eget kapittel kunnskap om kreftrisiko ved bruk av TNF-alfa-hemmere, og omtaler også spesifikt risiko for lymfom. Denne teksten ble sist oppdatert i juli 2024, og status på TNF-alfa-hemmere og kreftrisiko synes ikke å ha endret seg nevneverdig de siste årene. UpToDate oppgir fortsatt at mesteparten av tilgjengelig dokumentasjon ikke tyder på noen assosiasjon mellom bruk av TNF-alfa-hemmere og utvikling av kreft generelt eller lymfom spesielt (16).

Det er ikke påvist økt risiko for residiv av kreftsykdom ved bruk av TNF-alfa-hemmere, men dokumentasjonen er fremdeles begrenset (16). Vi har ved oppdaterte litteratursøk ikke funnet at det har tilkommet data på bruk av TNF-alfa-hemmere hos pasienter med historikk på lymfom.

Retningslinjer
Vi har gjennomgått aktuelle retningslinjer for eventuelle endringer i anbefalinger de siste årene på bruk av IL-17-hemmere/TNF-alfahemmere hos pasienter med krefthistorikk, og oppsummerer kort nedenfor. Ettersom bruksområdet for disse legemidlene inkluderer psoriasis i tillegg til revmatiske sykdommer har vi også inkludert retningslinjer på dette.

Preparatomtalene til sekukinumab, brodalumab, iksekizumab og bimekizumab omtaler ikke bruk hos pasienter som har eller tidligere har hatt kreft, og verken nåværende eller tidligere kreftsykdom er angitt som kontraindikasjon for bruk. Preparatomtalene for TNF-alfa-hemmerne oppgir som tidligere ikke kreftsykdom som direkte kontraindikasjon, men angir at det bør utvises «forsiktighet» ved bruk, uten at det spesifiseres nærmere hva dette innebærer (4).

Europeiske retningslinjer for behandling av axSpA, sist oppdatert i 2022, omtaler ikke bruk av IL-17-hemmere eller TNF-alfa-hemmere ved tidligere kreftsykdom. Det fremheves imidlertid at IL-17-hemmere og TNF-alfa-hemmere er foretrukket fremfor janus kinase (JAK)-hemmere hos axSpA-pasienter, blant annet med bakgrunn i bekymring rundt en mulig økt kreftrisiko ved bruk av JAK-hemmere hos RA-pasienter (17). Amerikanske retningslinjer på behandling av AS og axSpA (sist oppdatert i 2019) omtaler ikke malignitet som komorbiditet (18).

Amerikanske retningslinjer på behandling av RA og PsA er ikke oppdaterte etter 2021 (19, 20). Som nevnt i den forrige RELIS-utredningen anbefaler The American College of Rheumatology rituksimab fremfor andre DMARDs hos pasienter med RA (moderat til høy sykdomsaktivitet) og tidligere lymfoproliferativ sykdom, i tilfeller der rituksimab er et godkjent behandlingsalternativ. Utover dette omtales ikke bruk av DMARDs relatert til verken lymfoproliferativ sykdom eller andre kreftformer (19). Retningslinjen for behandling av PsA omtaler ikke kreft som komorbiditet eller tidligere sykdom (20).

Europeiske EULAR-retningslinjer for behandling av PsA ble oppdatert i 2023, men valg av biologisk legemiddel i relasjon til kreftsykdom er i likhet med forrige versjon ikke omtalt (21).

Retningslinjer for behandling av PsA fra British Society for Rheumatology fra 2022 omtaler ikke valg av behandling eller bruk av biologiske legemidler ved kreftsykdom (22).

Group for Research and Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis (GRAPPA) kom med oppdaterte behandlingsanbefalinger i 2021, men oppgir kun at det bør utvises forsiktighet ved bruk av biologiske legemidler, inkludert IL-17-hemmere og TNF-alfa-hemmere, ved historikk på nylig malignitet. Valg av behandling ved kreftsykdom er ikke utdypet (23).

Europeiske retningslinjer for systemisk behandling av psoriasis ble oppdatert i 2023. Anbefalingene rundt bruk av IL-17-hemmere og TNF-alfa-hemmere hos pasienter med historikk på kreft er tilsvarende som i forrige versjon (2021), altså at IL-17-hemmere kan brukes hos psoriasispasienter med historikk på kreft til tross for mangel på langtidsdata, men at valget bør baseres på individuelle patofysiologiske vurderinger, inkludert diskusjon med kreftspesialist. TNF-alfa-hemmere kan brukes etter individuelle vurderinger og diskusjon med kreftspesialist, basert på tilgjengelig sikkerhetsdata (24).

Norsk forening for dermatologi og venerologi (NFDV) har publisert veiledende anbefalinger for systemisk behandling av psoriasis, med siste versjon fra 2023. Ordlyden er i hovedsak lik det tidligere høringsnotatet fra 2021. For IL-17-hemmere og TNF-alfa-hemmere angis at disse kan vurderes ved malignitet dersom topikal behandling, fototerapi og/eller acitretin ikke fører frem, men det krever nøye individuelle vurderinger. Valg av legemiddel bør eventuelt gjøres i samarbeid med universitetsklinikk og behandlende onkolog. Det påpekes at det ikke er gode studier på risiko for residiv av kreft ved systemisk behandling av psoriasis, og at en derfor har lite grunnlag å basere anbefalinger på. For TNF-alfa-hemmere angis at det foreligger lang observasjonstid, uten at det er sikre holdepunkt for at disse generelt øker risiko for malignitet. For IL-17-hemmere angis det å være kortere observasjonstid, men i motsetning til TNF-alfa-hemmere er det mekanistisk sett mindre plausibelt med påvirkning av malignitet i negativ retning. Malignitet er fremdeles angitt som relativ kontraindikasjon både for bruk av både IL-17-hemmere og TNF-alfa-hemmere (25).

Referenser:
  1. RELIS database 2021; spm.nr. 6711, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no)
  2. Kwan YH, Lim KK et al. Risk of malignancies in patients with spondyloarthritis treated with biologics compared with those treated with non-biologics: a systematic review and meta-analysis. Ther Adv Musculoskelet Dis 2020; 12: 1759720X20925696.
  3. van Turbergen A. Treatment of axial spondyloarthritis (ankylosing spondylitis and nonradiographic axial spondyloarthritis) in adults. Version 65.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 22. januar 2024).
  4. Direktoratet for medisinske produkter. Preparatomtale (SPC) A) Cosentyx, B) Talz, C) Kyntheum, D) Bimzelx, E) Enbrel, F) Humira, G) Cimzia, H) Remicade, I) Simponi. https://www.legemiddelsok.no/ (Lest: 15. november 2024).
  5. Kridin K, Abdelghaffar M et al. Are interleukin 17 and interleukin 23 inhibitors associated with malignancies? -Insights from an international population-based study. J Eur Acad Dermatol Venereol 2024; 38(2): 315-24.
  6. Massafra UG, Giovannangeli F et al. Psoriatic arthropathy in patients with previous neoplasia: a case series of four patients treated with secukinumab and literature review. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2024; 28(7): 2878-93.
  7. Sakiyama K, Kono M et al. Extranodal marginal zone lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue with spontaneous shrinkage in a patient with Sjögren syndrome. J Rheumatol 2023: jrheum.2023-0422 (online ahead of print).
  8. Farina N, Tomelleri A et al. Secukinumab is not associated with cancer recurrence or progression in patients with spondyloarthritis and history of neoplastic disease. Rheumatol Int 2024; 44(11): 2431-34.
  9. Pellegrini C, Esposito M et al. Secukinumab in patients with psoriasis and a personal history of malignancy: a multicenter real-life observational study. Dermatol Ther (Heidelb) 2022; 12(11): 2613-26.
  10. Mastorino L, Dapavo P et al. Biologic treatment for psoriasis in cancer patients: should they still be considered forbidden? J Dermatolog Treat 2022; 33(5): 2495-502.
  11. Valenti M, Pavia G et al. Biologic therapies for plaque type psoriasis in patients with previous malignant cancer: long-term safety in a single- center real-life population. J Dermatolog Treat 2022; 33(3): 1638-42.
  12. Lebwohl M, Deodhar A et al. The risk of malignancy in patients with secukinumab-treated psoriasis, psoriatic arthritis and ankylosing spondylitis: analysis of clinical trial and postmarketing surveillance data with up to five years of follow-up. Br J Dermatol 2021; 185(5): 935-44.
  13. Ma VT, Lao CD et al. Successful use of secukinumab in two melanoma patients with immune checkpoint inhibitor-induced inflammatory arthropathy. Immunotherapy 2022; 14(8): 593-8.
  14. Li YJ, Msaouel P et al. Successful management of pre-existing psoriatic arthritis through targeting the IL-23/IL-17 axis in cancer patients receiving immune checkpoint inhibitor therapy: a case series. RMD Open 2024; 10(3): e004308.
  15. Greene A, Penner S et al. Successful treatment of PD1-inhibitor induced psoriasiform dermatitis using IL-17 blockade without compromising immunotherapy efficacy. J Oncol Pharm Pract 2024: 10781552241269712.
  16. Hyrich K. Tumor necrosis factor-alpha inhibitors: Risk of malignancy. Version 38.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 10. juli 2024).
  17. Ramiro S, Nikiphorou E et al. ASAS-EULAR recommendations for the management of axial spondyloarthritis: 2022 update. Ann Rheum Dis 2023; 82(1): 19-34.
  18. Ward MM, Deodhar A et al. 2019 Update of the American College of Rheumatology/Spondylitis Association of America/Spondyloarthritis Research and Treatment Network recommendations for the treatment of ankylosing spondylitis and nonradiographic axial spondyloarthritis. Arthritis Rheumatol 2019; 71(10): 1599-613.
  19. Fraenkel L, Bathon JM et al. 2021 American College of Rheumatology guideline for the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheumatol 2021; 73(7): 1108-23.
  20. Singh JA, Guyatt G et al. 2018 American College of Rheumatology/National Psoriasis Foundation guideline for the treatment of psoriatic arthritis. Arthritis Rheumatol 2019; 71(1): 5-32.
  21. Gossec L, Kerschbaumer A et al. EULAR recommendations for the management of psoriatic arthritis with pharmacological therapies: 2023 update. Ann Rheum Dis 2024; 83(6): 706-19.
  22. Tucker L, Allen A et al. The 2022 British Society for Rheumatology guideline for the treatment of psoriatic arthritis with biologic and targeted synthetic DMARDs. Rheumatology (Oxford) 2022; 61(9): e255-66.
  23. Coates LC, Soriano ER et al. Group for Research and Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis (GRAPPA): updated treatment recommendations for psoriatic arthritis 2021. Nat Rev Rheumatol 2022; 18(8): 465-79.
  24. European Dermatology Forum. Living EuroGuiDerm Guideline for the systemic treatment of psoriasis vulgaris. https://www.guidelines.edf.one/guidelines/psoriasis-guideline (Sist oppdatert: September 2023).
  25. Norsk forening for dermatologi og venerologi (NFDV). Veiledende anbefalinger for systemisk behandling av psoriasis vulgaris. Versjon 2. https://www.legeforeningen.no/ (Publisert: Mars 2023).