Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


CBD mot restless legs



Fråga: Henvendelse fra lege: Det gjelder en pasient plaget med restless legs-syndrom siste 20 år og som har forsøkt ulike medisiner for dette. Sifrol (pramipeksol) holdt beina rimelig i sjakk i mange år, men noen runder uten effekt, og siste halvår helt uten effekt. Har forsøkt Neurontin (gabapentin) uten noen effekt. Pasienten har lest at CBD-olje kan ha effekt på RLS-plager. Pasienten har uttalte plager, og sover dårlig på grunn av beina og er uopplagt på dagtid. Fastlegen lurer på hva RELIS vet om sammenheng mellom restless legs og CBD, og eventuelt hva fastlege skal gjøre for at pasient kan få tak i CBD.

Sammanfattning: Dokumentasjon for bruk av cannabinoider mot restless legs er svært svak, hovedsakelig begrenset til et fåtall kasuisitikker som beskriver subjektiv symptomlindring ved røyking av cannabis/marijuana. For CBD er dokumentasjonen enda svakere. Det er per i dag ikke grunnlag for å vurdere om CBD kan forventes å bedre plager ved restless legs.

Svar: Rastløse bein/restless legs-syndrom (RLS) er en kronisk sensorimotorisk lidelse med uimotståelig trang til å bevege beina. De underliggende årsakene er fortsatt tildels uavklart. Vanligvis gir behandling med dopaminagonister, opioider eller antiepileptika god symptomlindring, enten brukt hver for seg eller i kombinasjon. En del pasienter oppnår imidlertid ikke tilstrekkelig effekt og/eller utvikler plagsomme bivirkninger. Det er følgelig interesse for å finne flere behandlingsalternativer, og cannabinoider er blant behandlingsalternativene som er diskutert i enkelte kilder (1-4).

Kort om cannabinoider
Et cannabinoid er en kjemisk substans som virker på cannabinoidreseptorer (CB1 og CB2). Cannabisplanten inneholder mer enn 80 ulike cannabinoider, hvorav delta-9-tetrahydrocannabinol (THC) og cannabidiol (CBD) er de to mest kjente. CBD har mindre psykoaktive egenskaper enn THC (5).

Dokumentasjonen på bruk av CBD ved RLS
Vi har ikke funnet at bruk CBD mot RLS-plager er systematisk undersøkt. Dokumentasjonen på bruk av cannabinoider, inkludert medisinsk cannabis og CBD, for RLS er foreløpig begrenset og hovedsakelig basert på små pasientgrupper og anekdotiske rapporter (4, 6-9). Cannabinoider er stort sett ikke omtalt i behandlingsanbefalinger for RLS. Oppslagsverket UpToDate omtaler ikke CBD i sitt behandlingsdokument for RLS, men nevner at cannabis har vært beskrevet som gunstig for RLS i kasuistikker, men påpeker at slik bruk ikke er systematisk undersøkt (10). Nedenfor følger en gjennomgang av dokumentasjon på området.

Kasusserier
En fransk kasusserie beskriver erfaringen med marijuanarøyking hos 12 pasienter med betydelige plager ved RLS, hvorav noen få også forsøkte CBD. De fleste pasientene hadde historikk med bruk av ett eller flere legemidler mot RLS med ingen eller begrenset effekt. Alle bortsett fra én pasient anga god symptomlindring (60 % - 100 %) ved bruk av cannabis. Tre pasienter forsøkte bytte til sublingual CBD; to rapporterte om henholdsvis 70 % og 90 % symptomlindring, mens den tredje ikke hadde noen effekt av CBD. Alle de tre pasientene anga at marijuanarøyking ga bedre symptomlindring enn CBD (4). Det vises også til en tidligere publisert kasusserie fra samme fagmiljø med seks pasienter med refraktære RLS-plager, hvor pasientene rapporterte om full symptomlindring ved marijuanarøyking (fem pasienter) eller bruk av sublingual CBD (én pasient) (6).

I dette materialet var det altså totalt fire pasienter som anga å ha forsøkt CBD mot RLS, hvorav tre rapporterte om god effekt. I begge kasusseriene var effekten av cannabinoider kun basert på pasientenes selvrapporterte subjektive opplevelse av bedring, og det foreligger ingen objektive undersøkelser. Man kan dermed ikke utelukke at effekten kan tilskrives cannabinoidenes psykoaktive og anksiolytiske egenskaper. Kontrollerte kliniske studier er nødvendig før man kan si noe om effekt og sikkerhet ved bruk av CBD eller medisinsk cannabis ved RLS (4, 6). Mekanismen bak en eventuell terapeutisk effekt ved bruk av cannabinoider ved RLS er ukjent, men det spekuleres blant annet om mulig effekt i det dopaminerge system (2-4).

Spørreundersøkelser blant pasienter
I en kanadisk spørreundersøkelse blant pasienter med dialysekrevende nyresvikt anga 86 (45 %) av deltakerne at de også hadde RLS, som er en vanlig plage ved terminal nyresvikt. Fjorten anga å ha forsøkt cannabis for disse plagene, hvorav syv rapporterte bedring. Det ble ikke spesifikt spurt om eventuell bruk av CBD i denne undersøkelsen (8).

I en tysk spørreundersøkelse blant 1348 pasienter med Parkinsons sykdom rapporterte 113 (8,4 %) om bruk av cannabinoider mot Parkinsons-plager, deriblant RLS. Om lag 40 % av disse hadde brukt rene CBD-preparat. Blant 28 pasienter som hadde plager med RLS rapporterte seks (21 %) om bedring ved bruk av cannabinoider. Det ble ikke foretatt subanalyse for effekt spesifikt av CBD ved RLS, og det fremgår dermed ikke hvorvidt de seks pasientene som rapporterte om effekt mot RLS hadde brukt THC, CBD eller kombinasjonsprodukt (7).

RCT hos pasienter med Parkinsons sykdom
De til nå metodologisk mest robuste dataene er fra en post-hoc-analyse av effekt av CBD mot RLS hos pasienter med Parkinsons sykdom. Utgangspunktet for post-hoc-analysen var en randomisert dobbeltblindet placebokontrollert 12-ukers studie på bruk av CBD mot REM-søvn adferdsforstyrrelse hos pasienter med Parkinsons sykdom (N=36). Pasientene i CBD-gruppen fikk CBD i en dose opptrappende fra 75 mg til 300 mg daglig. I etterkant av den primære studien valgte forfatterne å foreta en post-hoc-analyse på pasientene som også hadde RLS (N=18), hvorav 6 var i CBD-gruppen og 12 i placebogruppen. Effekt ved RLS ble evaluert ved blant annet Restless Legs Syndrome Rating Scale of the International Restless Legs Syndrome Study Group (IRLSG) og polysomnografi. Forfatterne fant ingen forskjell mellom CBD-gruppen og placebogruppen, verken med hensyn til reduksjon i alvorlighetsgrad av RLS eller signifikant bedring av søvnkvalitet (9).

Studien viste altså ingen effekt av CBD på RLS hos disse Parkinsons-pasientene med REM-søvn adferdsforstyrrelse. Forfatterne påpeker imidlertid at studien er svært liten, og bør gjentas på en større pasientpopulasjon. I tillegg bør man være forsiktig med å generalisere funnene til pasienter med RLS som ikke har Parkinsons (9).

Bivirkninger og interaksjoner
En av de viktigste bivirkningene ved bruk av CBD er somnolens og sedasjon, spesielt i starten eller under opptrapping. Dette kan påvirke bilkjøring, og samtidig bruk av andre CNS-dempende midler eller alkohol vil kunne gi en synergistisk dempende effekt. Den vanligste grunnen til seponering av CBD-behandlinger er forhøyede leverenzymer, men dette er som regel doserelatert og kan bedres ved dosereduksjon. Noen kilder anbefaler å måle serumtransaminaser og bilirubin 1, 3 og 6 måneder etter oppstart. Langtidsdata på bivirkninger, inkludert eventuelle nevropsykiatriske effekter, er begrenset (5).

Det er gjort relativt få interaksjonsstudier med cannabinoider og legemidler. CBD metaboliseres av CYP3A4 og CYP2C19, og noen data tyder også på at CBD kan hemme flere CYP-enzymer. Det er dermed risiko for farmakokinetiske interaksjoner med eventuelle andre samtidig brukte legemidler, og dette bør vurderes før oppstart med cannabinoider (5).

Forfatterne av en kronikk i Tidsskrift for den norske legeforening fra 2019 om behandling med cannabinoider ved ulike indikasjoner legger vekt på det begrensede kunnskapsgrunnlaget som foreligger, særlig når det kommer til bivirkninger og interaksjoner med andre legemidler. Det understrekes at leger som forskriver cannabinoider utenfor godkjent indikasjon, påtar seg et særlig medisinsk og juridisk ansvar for behandlingen (11).

Regulatoriske forhold
CBD regnes som et legemiddel i Norge, og CBD-produkter basert på plantemateriale og ekstrakter fra cannabisplanten regnes som narkotika. Det finnes ett godkjent rent CBD-legemiddel på det norske markedet; Epidyolex, som er godkjent for bruk ved enkelte sjeldne former for epilepsi hos barn. Preparatet er kostbart, og dermed lite aktuelt å bruke ved andre tilstander. I tillegg foreligger kombinasjonspreparatet Sativex (med 2,7 mg THC og 2,5 mg CBD), godkjent for bruk ved spasmer ved MS (12).

Alle leger som har rett til å forskrive legemidler i gruppe A, kan skrive resept på godkjente cannabislegemidler (Epidyolex og Sativex) og søke om godkjenningsfritak for uregistrerte cannabis-produkter som inneholder inntil 1 % THC. Søknaden sendes fortrinnsvis via e-resept. Legen må angi dosering og mengde eller tidsrom, samt om det er første søknad om medisinsk cannabis for den aktuelle pasienten (12).

DMP angir at de kjenner til flere aktuelle leverandører av uregistrerte produkter med CBD som kan formidles via norske apotek og søkes om på vanlig måte i e-resept, og nevner for eksempel (12, 13):

• Glostrup apotek som leverer CBD-dråper uten målbare mengder THC. • Cannabisbureau (kontor i det nederlandske helsedirektoratet) som leverer Bedrolite fra den nederlandske produsenten Bedrocan. Dette er malt cannabisplante med 9 % CBD og mindre enn 1 % THC. • Adven • Stenocare

Glostrup Apotek i Danmark er nevnt som en leverandør av CBD-olje uten påviselig THC-innhold. Denne oljen kan ekspederes direkte fra apotek uten forhåndsgodkjenning fra DMP, da legemidlet er oppført på ekspederingslisten (tidligere kalt "positivlisten") (13,14). Vi gjør oppmerksom på at prisen kan være høy og at preparatet finnes i flere ulike styrker.

Blå resept gjelder i utgangspunktet kun for legemidler som er godkjent i Norge. Det er generelt mulig å søke HELFO om refusjon for legemidler på godkjenningsfritak, men HELFO gir ikke lenger individuell stønad til behandling med cannabisprodukter til utprøvende behandling utenfor sykehus. Dersom leger utenfor offentlig sykehus tilbyr utprøvende behandling med cannabisprodukter, må dermed pasienten betale for behandlingen selv (12).

For uregistrerte cannabisprodukter med mer enn 1 % THC må søknaden komme fra spesialist i sykehus. Se eventuelt mer om det regulatoriske rundt disse produktene på DMPs hjemmesider (12, 13).

Referenser:
  1. Ghorayeb I. Cannabis for restless legs syndrome. Adv Exp Med Biol 2021: 1297: 173-81.
  2. Yeh PG, Spruyt K et al. A narrative review of the lesser known medications for treatment of restless legs syndrome and pathogenetic implications for their use. Tremor Other Hyperkinet Mov 2023; 13: 7.
  3. Maddison KJ, Kosky C et al. Is there a place for medicinal cannabis in treating patients with sleep disorders? What we know so far. Nat Sci Sleep 2022; 14: 957-68.
  4. Ghorayeb I. More evidence of cannabis efficacy in restless legs syndrome. Sleep Breath 2020; 24(1): 277-9.
  5. RELIS database 2022; spm.nr. 7054, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no)
  6. Megelin T, Ghorayeb I. Cannabis for restless legs syndrome: a report of six patients. Sleep Med 2017; 36: 182-3.
  7. Yenilmez F, Fründt O et al. Cannabis in Parkinson's disease: The patients' view. J Parkinsons Dis 2021; 11(1): 309-21.
  8. Samaha D, Kandiah T et al. Cannabis use for restless legs syndrome and uremic pruritus in patients treated with maintenance dialysis: A survey. Can J Kidney Health Dis 2020: 7: 2054358120954944.
  9. de Almeida CMO, Brito MMC et al. The effect of cannabidiol for restless legs syndrome/Willis-Ekbom Disease in Parkinson's disease patients with REM sleep behavior disorder: A post hoc exploratory analysis of phase 2/3 clinical trial. Cannabis Cannabinoid Res 2023; 8(2): 374-8.
  10. Silber MH. Management of restless legs syndrome and periodic limb movement disorder in adults. Version 74.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 14. oktober 2024).
  11. Teigen IA, Serkland TT et al. Bør flere tilbys behandling med cannabinoider? Tidsskr Nor Legeforen 2019; 139(13).
  12. Direktoratet for medisinske produkter. Prosedyre for behandling med cannabis innenfor dagens regelverk. www.dmp.no (Sist oppdatert: 26. juli 2023).
  13. Direktoratet for medisinske produkter. Legemidler det ofte er spørsmål om ved godkjenningsfritak. www.dmp.no (Sist oppdatert: 1. september 2023).
  14. Direktoratet for medisinske produkter. Ekspederingslisten. www.dmp.no/godkjenningsfritak/for-apotek/ekspederingslisten (Sist oppdatert: 10. april 2024).