Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Angioødem ved generisk bytte av lisinopril/hydroklortiazid



Fråga: En 80 år gammel mann har brukt Zestoretic® (lisinopril + hydroklortiazid) i 8 år. Han har også brukt annen blodtrykksmedisin med god effekt uten bivirkninger. Ni dager etter bytte til et synonympreparat (produsent ikke oppgitt) får han hevelse og parestesier i underleppe og begge kinn, i tillegg noe parestesier mot ørene. Ikke kløe, ikke dyspné/stridor. Det er ikke gjort andre forandringer i medikasjonen, og pasienten har ikke hatt interkurrent sykdom.

Legen påpeker at angioneurotisk ødem er bivirkning av lisinopril, men spør om det er sannsynlig når pasienten har brukt medikamentet så lenge. Kan reaksjonen skyldes generisk bytte? Kan det være andre forklaringer enn medikamentet?

Svar: Angioødem (Quinckes ødem - angioneurotisk ødem) er velkjent bivirkning av ACE-hemmere, og dette har blitt behandlet av RELIS tidligere. Risikoen er rapportert å ligge mellom 0,1-0,5%. Det er antatt at mekanismen skyldes opphopning av bradykinin, og at dette derfor er en klasseeffekt. Angiotensin II-reseptorantagonister gir også en lett forhøyet risiko for angioødem, til tross for at den enzymatiske inaktiveringen av bradykinin tilsynelatende ikke er hemmet (1). Det er vist at risikoen for å utvikle angioødem på grunn av ACE-hemmere er større hos pasienter som røyker, har hoste som bivirkning og hos afroamerikanere (2). Angioødem kan også utløses av matvarer (særlig egg, nøtter og skalldyr) og andre legemidler(3).

Angioødem kan oppstå når som helst ved bruk av ACE-hemmer, selv om risikoen er størst ved oppstart. I følge australske legemiddelmyndigheter oppstod angioødem innen de første 24 timer i 19% av tilfellene. Hos 27% gikk det mer enn 6 måneder etter oppstart av ACE-hemmer, mens det i tre av 270 rapporterte tilfeller var 7 år mellom oppstart av ACE-hemmer og angioødem (4). Sent innsettende angioødem utløst av ACE-hemmere er trolig betydelig underrapportert (5).

I dette tilfellet oppstod angioødem etter generisk bytte. Statens legemiddelverk har fått rapportert ett tilfelle av angioødem ved bytte av lisinoprilpreparat. I dette tilfellet fikk en pasient som hadde brukt Zestoretic® i flere år symptomer forenlig med angioødem få timer etter første inntak av Lisinopril hydrochlortiazid Copyfarm®. Pasienten opplevde rask bedring etter seponering av preparatet. RELIS har gått gjennom innholdet i lisinopril/hydroklortiazid-preparater fra ulike produsenter. Det er små avvik fra hjelpestoffene i Zestoretic® (mannitol, kalsiumhydrogenfosfatdihydrat, rød jernoksid, maisstivelse, pregelatinisert stivelse og magnesiumstearat). Vivatec comp.® inneholder fargestoffet indigotin. Lisinopril/Hydroklortiazid fra Alpharma, Ratiopharm og Sandoz inneholder krysskarmellosenatrium. Når det gjelder usammensatte preparater inneholder lisinopril fra Actavis, Alpharma, ratiopharm, Sandoz og Teva krysskarmellosenatrium. Lisinopril fra NM pharma inneholder talkum, mens Arrows lisonoprilpreparat inneholder kolloidal vannfri silica (6). RELIS har ikke funnet litteratur som tilsier økt risiko for angioødem på grunn av disse stoffene eller hydroklortiazid.

Konklusjon
Dersom pasienten i dette tilfellet faktisk hadde angioødem, kan sammenheng med bruk av ACE-hemmer ikke utelukkes. En kan heller ikke se bort fra at generisk bytte kan ha spilt inn, men det er lite sannsynlig at dette har sammenheng med hjelpestoffene. Det anbefales å seponere, eventuelt erstatte lisinopril med medikament fra annen klasse. Legen er oppfordret til å melde tilfellet som bivirkning.

Referenser:
  1. RELIS database 2004; sp.nr. 2714, RELIS Vest (www.relis.no)
  2. Morimoto et al. An evaluation of risk factors for adverse drug events associated with angiotensin-converting enzyme inhibitors. J Eval Clin Pract 2004; 10: 499-509.
  3. Merck manual. Centennial edition. 1054-5.
  4. http://www.tga.gov.au/docs/html/aadrbltn/aadr9611.htm#angio (Lest 21.01.2005).
  5. Pavletic A. Late angioedema caused by ACE inhibitors underestimated. Am Fam Physician 2002; 66: 956-8.
  6. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Lisinopril (div. produsenter) http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Lest 24.01.2005).