Norwegian flag
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Bupropion i kombinasjon med mirtazapin



Fråga: Henvendelse fra lege: Hva foreligger av dokumentasjon for kombinasjonsbehandling med bupropion og mirtazapin ved depresjon med søvnvansker?

Sammanfattning: Dokumentasjon for kombinasjonsbehandling med bupropion og mirtazapin er svært begrenset. Teoretiske betraktninger tilsier at kombinasjonen kan gi en synergistisk effekt ved at man utnytter forskjellige virkningsmekanismer, noe som kan være fordelaktig for pasienter som ikke responderer tilstrekkelig på monoterapi. Basert på den informasjon som foreligger er kombinasjonen godt tolerert, men økt risiko for kramper og andre bivirkninger bør vurderes nøye da tilgjengelig dokumentasjon er begrenset.

Svar: Samtidig behandling med ulike antidepressiva
Nasjonal retningslinje for diagnostisering og behandling av voksne med depresjon i primær- og spesialisthelsetjenesten (2009) ble avpublisert i 2023 grunnet foreldelse. I denne sammenheng har Helsebiblioteket opprettet en samleside med relevante lenker for depresjonsbehandling, inkludert oppslagsverkene UpToDate og Best Practice (1-3). Begge disse oppslagsverkene og «National Institute for Health and Care Excellence» (NICE) retningslinjen for behandling av depresjon hos voksne, fremhever at kombinasjonsbehandling med to antidepressiva kan vurderes hos pasienter som ikke responderer tilfredsstillende på monoterapi, forutsatt at andre årsaker til behandlingssvikt er ekskludert. Det understrekes imidlertid at dokumentasjonen for samtidig bruk av ulike antidepressiva er begrenset (2-4).

Når to ulike antidepressiva kombineres, anbefales det å bruke legemidler med forskjellige virkningsmekanismer for å oppnå en synergistisk effekt i behandlingen av depresjon. Videre bør kombinasjonen ikke innebære større risiko for bivirkninger enn monoterapi (2). Kombinasjoner som involverer mirtazapin er trukket frem som et alternativ som kan gi synergistiske effekter med selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI) (fluoksetin eller paroksetin), selektive serotonin- og noradrenalinreopptakshemmere (SNRI) (venlafaksin) eller bupropion, basert på tilgjengelig dokumentasjon (2, 3, 5).

Kombinasjonsbehandling med bupropion og mirtazapin
Kombinasjon av bupropion og mirtazapin vurderes teoretisk å være komplementær, da bupropion hemmer reopptak av dopamin og noradrenalin, mens mirtazapin virker som en presynaptisk alfa2-antagonist, og øker sentral noradrenerg og serotonerg nevrotransmisjon. Denne bredere nevrotransmitterpåvirkningen kan muligens være fordelaktig hos enkelte pasienter (6, 7). Videre er mirtazapin en antagonist av histamin H1-reseptorer, noe som bidrar til sedasjon. Ifølge Norsk elektronisk legehåndbok egner mirtazapin seg best ved depresjoner preget av angst, rastløshet og søvnvansker. Det brukes i dag sjelden som monoterapi ved depresjoner, men heller for å forsterke effekten av andre antidepressiva når disse alene ikke har gitt tilfredsstillende resultat, eller når pasienten fortsatt lider av insomni eller angst (8). Sedasjon synes å være mer uttalt ved doser på 15 mg daglig enn ved 30 mg eller høyere doser, muligens som følge av økt noradrenerg nevrotransmisjon når dosen økes (9).

Dokumentasjon på samtidig bruk av bupropion og mirtazapin er imidlertid svært begrenset. Vi har ved litteratursøk funnet en dobbeltblindet randomisert studie og to kasuistikker som rapporterer bruk av denne kombinasjonen.

Randomisert studie
I en dobbeltblindet, randomisert studie som involverte 105 pasienter med alvorlig depressiv lidelse, sammenlignet forskerne effekten av fluoksetin (20 mg daglig) som monoterapi med kombinasjoner av mirtazapin (30 mg daglig) med enten fluoksetin, venlafaksin eller bupropion (150 mg daglig). Resultatene viste at kombinasjonen av mirtazapin og bupropion (N= 26) oppnådde en remisjonsrate på 46 %, som var signifikant høyere enn fluoksetin monoterapi (25 %), målt ved Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D) etter 6 ukers behandling. Kombinasjonsbehandlingene var like godt tolerert som monoterapi med fluoksetin, men det ble observert en signifikant vektøkning i mirtazapingruppene etter 6 uker, sannsynligvis på grunn av mirtazapins assosiasjon med økt appetitt og vektøkning (7, 10a).

Vi har ikke funnet studier som har sammenlignet effekt og sikkerhet ved bruk av bupropion monoterapi med kombinasjonen bupropion og mirtazapin.

Kasuistikker
En 54 år gammel mann med tilbakefall av alvorlig depresjon startet behandling med mirtazapin 60 mg daglig, uten å oppnå effekt. Kombinasjonsbehandling med duloksetin 60 mg daglig ble derfor initiert, men etter en måneds behandling var det liten bedring i pasientens symptomer. Duloksetin ble seponert og erstattet med bupropion (300 mg daglig). De neste to ukene opplevede pasienten bedring, og etter én måned med kombinasjonen mirtazapin og bupropion var nesten full remisjon oppnådd. Pasienten rapporterte ingen spesifikke bivirkninger (11).

En 60 år gammel kvinne med alvorlig tvangsmessig kjøpsforstyrrelse (shoppingavhengighet) og komorbid alvorlig depresjon hadde vært resistent/intolerant mot tidligere behandling med SSRI og responderte bare delvis på mirtazapin (30 mg daglig). Bupropion ble lagt til, og etter 8 ukers behandling med kombinasjon av mirtazapin (30 mg daglig) og bupropion (300 mg daglig) oppnådde hun betydelig klinisk bedring, Forfatterne rapporterer at behandlingen var generelt godt tolerert, med en vektøkning på 4 % (12).

Mulige interaksjoner mellom bupropion og mirtazapin
Ved søk i interaksjonsdatabaser finner vi ingen kjente farmakokinetiske interaksjoner mellom bupropion og mirtazapin (13-18).

Kramperisiko
Bupropion assosieres med en doserelatert risiko for krampeanfall. Ved bruk av terapeutisk anbefalte doser hos pasienter uten risikofaktorer angis kramperisikoen å være lav (10b). Ifølge preparatomtalen til Wellbutrin Retard bør pasienter med predisponerende risikofaktorer for kramper utredes før oppstart med bupropion. Risikoen øker hvis pasienten bruker andre legemiddel som også kan senke krampeterskelen (10b).

Risikoen for kramper ved bruk av mirtazapin synes å være generelt lav (19). Monografidatabasen Micromedex angir at det ble registret ett krampeanfall blant 2796 pasienter behandlet med mirtazapin i kliniske studier. Mircomedex refererer også til en kasusitikk der en 48 år gammel kvinne med psykotisk lidelse opplevde status epilepticus innen 2 dager etter doseøkning av mirtazapin fra 30 mg til 60 mg daglig samtidig med antipsykotisk legemiddelbytte fra kvetiapin til olanzapin (20). Det kan dermed ikke utelukkes at noen pasienter kan være følsomme og utvikle kramper også ved bruk av mirtazapin. Risikoen er trolig større jo større dose, men dette er i liten grad undersøkt.

Vi har ved søk i interaksjonsdatabaser og PubMed ikke funnet rapporter om kramper som følge av kombinasjonsbehandling med bupropion og mirtazapin.

Referenser:
  1. Kvalsvik RT, Bulling VSS et al. Retningslinjer for behandling av depresjon. Utposten 2023; 52(7): 46-7.
  2. Rush AJ. Unipolar depression in adults: Treatment with antidepressant combinations. Version 21.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 17. mai 2023).
  3. Depression in adults. In: BMJ Best practice. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 9. desember 2024)
  4. National Institute for Health and Care Excellence. Depression in adults: treatment and management. NICE guideline. https://www.nice.org.uk/ (Sist oppdatert: 19. september 2024).
  5. Henssler J, Alexander D et al. Combining antidepressants vs antidepressant monotherapy for treatment of patients with acute depression: A systematic review and meta-analysis. JAMA Psychiatry 2022; 79(4): 300-12.
  6. Høiseth G, Solberg DK et al. Kombinasjonsbehandling ved depresjon. Tidsskr Nor Legeforen 2012; 132: 1239-41
  7. Blier P, Ward HE et al. Combination of antidepressant medications from treatment initiation for major depressive disorder: a double-blind randomized study. Am J Psychiatry 2010; 167(3): 281-8.
  8. Norsk elektronisk legehåndbok. Mianserin eller mirtazapin mot depresjon. https://legehandboka.no/ (Sist endret: 22. oktober 2021).
  9. Hirsch M. Atypical antidepressants: Pharmacology, administration, and side effects. Version 25.0. In: UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Sist oppdatert: 21. mars 2023).
  10. Direktoratet for medisinske produkter. Preparatomtale (SPC) a) Mirtazapin (Sist oppdatert: 7. oktober 2021), b) Wellbutrin Retard (Sist oppdatetert: 27. juni 2024). https://www.legemiddelsok.no/
  11. Lai CH. Mirtazapine and bupropion combined treatment in treatment-resistant depression. Tzu Chi Med J 2009; 21: 4.
  12. Sepede G, Di Iorio G et al. Bupropion augmentation in a case of compulsive buying disorder. Clin Neuropharmacol 2017; 40: 189–91.
  13. Baxter K, Preston CL, editors. Stockleys Drug Interactions (online). https://www.medicinescomplete.com/ (Søk: 12. desember 2024).
  14. Direktoratet for medisinske produkter.. Interaksjonssøk. https://www.legemiddelsok.no/sider/Interaksjoner.aspx (Søk: 12. desember 2024).
  15. Stockholms läns landsting. Janusmed interaktioner. https://janusmed.se/interaktioner (Søk: 12. desember 2023).
  16. Lægemiddelstyrelsen (Danmark). Den nationale Interaktionsdatabase. http://www.interaktionsdatabasen.dk/ (Søk: 12. desember 2024).
  17. Lexi-Interact in Lexicomp in UpToDate. https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 12. desember 2024).
  18. Micromedex® 2.0 (online). Drug Interactions. https://www.helsebiblioteket.no/ (Søk: 30. november 2023).
  19. Johannessen Landmark C, Henning O et al. Proconvulsant effects of antidepressants - What is the current evidence? Epilepsy Behav 2016; 61: 287-91.