Bruk av antikolinergika ved medikamentutløste bevegelsesforstyrrelser

Fråga: Fra en psykiatrisk sykehusavdeling har overlege og tilsynsfarmasøyt henvendt seg med spørsmål om bruk av sentraltvirkende antikolinerge antiparkinsonmedikamenter. Tilsynsfarmasøyten har anbefalt bytte fra Disipal® til Cogentin® på grunn av risiko for dødelige bivirkninger. Legen spør om insidensen av kardiovaskulære bivirkninger, og om de er doseavhengige. Cogentin® fås bare på registreringsfritak. Finnes det alternativer? Legen er skeptisk til Akineton® på grunn av misbrukspotensiale. Er det holdepunkt for dette?

Svar: Legemidler mot bivirkninger av legemidler bør unngås i størst mulig grad. En risikerer å påføre pasienten ytterligere bivirkninger, og en kan få nye problematiske legemiddelinteraksjoner. Dosereduksjon eller alternativ medikasjon bør forsøkes først.

Psykofarmaka, særlig tradisjonelle antipsykotika, er beryktet for sin evne til å indusere ekstrapyramidale bivirkninger. Bevegelsesforstyrrelsene er svært plagsomme, men er ikke farlige i seg selv. Atypiske antipsykotika har betydelig færre bivirkninger, og har redusert behovet for tilleggsbehandling med antikolinergika. Bevegelsesforstyrrelsene inndeles tradisjonelt slik:

• Parkinsonisme: Akinesi, rigiditet, bradykinesi og hviletremor. Tegn på overdosering, kommer tidlig i behandlingen.

• Akatisi: Sterk rastløshet og trang til å vandre ut uten å klare å sitte stille. Kan også ses ved bruk av SSRI.
  
• Akutte dystonier: Toniske kramper i muskulatur, særlig i hode/halsområdet.
  
• Tardive dystonier: Dystonier som kan komme under eller innen 2 måneder etter avsluttet nevroleptikabehandling
  

• Tardive dyskinesier: Mer eller mindre irreversible motoriske forstyrrelser som oftest oppstår etter flere års nevroleptikabehandling. Kan også oppstå etter seponering (1).

Antikolinerge antiparkinsonmedikamenter er effektiv behandling mot medikamentindusert parkinsonisme og dystonier. Effekten ved akatisi er usikker. En Cochranegjennomgang gav ikke grunnlag for å fraråde eller tilråde bruk av antikolinergika ved nevroleptikaindusert akatisi(2). Det er verd å merke seg at tardive dyskinesier vil kunne forverres ved behandling med antikolinergika (3).

I Norge er det per januar 2005 to sentraltvirkende antikolinerge preparater på markedet; biperiden (Akineton®) og orfenadrin (Disipal®). Benztropin (Cogentin®) markedsføres ikke lenger, men forskrives fortsatt en del på registreringsfritak. Bruken ved Parkinsons sykdom er nå lite utbredt på grunn av beskjeden effekt (4).

Bruk av antikolinerge medisiner mot medikamentindusert parkinsonisme kan gi bedret compliance. Det er antatt at de kan ha effekt mot negative symptomer hos akutt psykotiske schizofrene. Manglende bruk av antikolinergika er i en undersøkelse vist å være assosiert med redusert overlevelse (3). Ulempene er knyttet til negativ effekt på hukommelse og kognitiv funksjon hos schizofrene og eldre pasienter. Dette har trolig sammenheng med redusert regional cerebral blodtilstrømning (5). Tardive dyskinesier kan forverres, og brå seponering fører ofte til en rebound forverring av ekstrapyramidale symptomer. Enkelte studier har vist at antikolinergika forverrer positive symptomer hos akutt psykotiske schizofrene. Det er neppe noen klinisk signifikante forskjeller i effekt mellom de ulike sentraltvirkende antikolinergika (3).

Antikolinerge medikamenter kan benyttes ved medikamentutløst parkinsonisme, men bruken bør være kortvarig på grunn av risiko for utvikling av andre ekstrapyramidale bivirkninger (4). Antikolinergika bør trolig bare forskrives ved åpenbare symptomer for så å seponeres gradvis etter tre måneder. Nye forsøk på seponering eller dosereduksjon bør gjentas hver 3.-6. måned, da inntil 95% vil være i stand til å klare seg uten langtidsbehandling med disse medikamentene (3). Standardanbefaling om seponering etter tre måneder støttes av en konsensusuttalelse fra Verdens helseorganisasjon, selv om pasienter ikke bør nektes antikolinergika ved ekstrapyramidale bivirkninger dersom det ikke foreligger misbruk (6).

Toksisitet
Det er gjort få sammenlignende studier på de ulike antikolinergika. Det er klart flest rapporterte dødsfall som kan knyttes til bruk av orfenadrin. Til forskjell fra biperiden og benztropin har orfenadrin toksiske effekter ut over de rent antikolinerge. Dette kompliserer behandlingen ved overdosering, fordi det ikke alltid vil være tilstrekkelig å reversere den antikolinerge virkningen med fysostigmin. Ved alvorlige orfenadrinintoksikasjoner inntrer koma, kramper, apné, hjerterytmeforstyrrelser (initialt takykardier, senere bradyarytmier) og sjokk (7). I en studie hvor samtlige obdukssjonssaker i Norge i perioden 1986-96 ble gjennomgått, kunne antikolinergika påvises i blod i 69 enkeltsaker. I 18 av disse sakene ble det vurdert som overveiende sannsynlig og i 3 mulig at dødsårsaken kunne tilskrives inntak av orfenadrin. Benztropin og biperiden kunne ikke knyttes til dødsårsaken i noen av tilfellene. Til tross for stor forskrivning av orfenadrin i denne perioden, er det et uforholdsvismessig stort antall dødsfall på grunn av dette medikamentet (8). Det er ikke beskrevet dødsfall forårsaket av biperiden i litteraturen forøvrig, mens det er rapportert om et tilfelle av paralytisk ileus og et tilfelle av heteslag med dødelig utgang på grunn av benztropinbruk (7).

RELIS har ikke funnet dokumentasjon som omhandler insidensen av kardiovaskulære bivirkninger ved bruk av antikolinerge medikamenter. Takykardi og palpitasjoner er antikolinerge effekter som vil vil kunne oppstå ved bruk av alle antikolinergika, og en bør utvise forsiktighet hos pasienter med takykardi/takyarrytmier.

Misbruk
Misbruk er rapportert for alle sentraltvirkende antikolinergika. Blant 214 schizofrene i en kohortstudie var 14 (6,5%) avhengige av antikolinergikum (9). Bakgrunnen for misbrukspotensialet er en euforisk og stimulerende effekt. Selvmedikasjon for ekstrapyramidale symptomer er trolig også en vesentlig faktor (3). Da forskrivningspraksen varierer fra land til land, er resultatet av studier som sammenligner misbrukspotensialet av de ulike medikamentene sprikende. En bør ha misbruk i tankene hos pasienter som "mister" resept/medisin eller krever unødvendig doseøkning.

Alternativer
Amantadin (Symmetrel®) er et antiviralt middel som har antiparkinsonistiske egenskaper. Medikamentet har ikke generell markedsføringstillatelse i Norge, men det kan søkes om registreringsfritak. Virkningsmekanismen er ikke klarlagt, men sannsynligvis potenseres dopaminfunksjonen via flere mekanismer. Amantadin har i enkeltstudier vist seg like effektivt som biperiden mot medikamentindusert parkinsonisme uten at det gir forverring av tardive dyskinesier. Sammenlignet med benztropin gir amantadin ikke kognisjons/hukommelsesforstyrrelser eller antikolinerge bivirkninger. Medikamentet er trolig bedre tolerert hos eldre (3). De hyppigste bivirkningene er milde og sentralnervøse som rastløshet, depresjon, irritabilitet, søvnvansker, svimmelhet, agitasjon, hallusinasjoner og forvirring. Disse bivirkningene er doseavhengige, og alltid reversible ved seponering av medikamentet. Overdose kan gi toksisk psykose og kramper. Malignt nevroleptikasyndrom er rapportert ved brå seponering. Amantadin er assosiert med hjertesvikt (0,1-1%), og på grunn av renal utskillelse må særlig forsiktighet utvises ved nyresvikt (10). I følge en Cochranegjennomgang er det utilsstrekkelig evidens for effekt og sikkerhet ved Parkinsons sykdom (11). RELIS har ikke funnet opplysninger som tilsier misbrukspotensiale for amantadin.

Dokumentasjonen for annen farmakologisk intervensjon ved medikamentutløste bevegelsesforstyrrelser er mangelfull. I enkelte studier har en sett effekt av kalsiumtilskudd, difenhydramin og kinin mot parkinsonisme. Høye doser østrogen blitt rapportert å redusere hyperkinetiske symptomer hos kvinner med psykose (3). Ved akatisi kan mianserin, trolig også mirtazapin, ha forebyggende effekt. Propranolol og klonazepam kan også være alternativer ved akatisi. Promethazon eller diazepam brukes ved akutte dystonier (1).

Konklusjon
Ved medikamentutløst pseudoparkinsonisme bør dosereduksjon eventuelt seponering av utløsende legemiddel være førstevalg. Bytte til et medikament med gunstigere bivirkningsprofil (atypisk antipsykotikum) bør også vurderes. Når man legger til medikamenter mot ekstrapyramidale bivirkninger, som ikke er skadelig i seg selv, utsetter man pasienten for økt risiko for nye bivirkninger, legemiddelinteraksjoner og intoksikasjonsfare.

Hvis en til tross for dette finner bruk av antikolinergika nødvendig, bør en ha korttidsbehandling som mål. Seponering bør forsøkes innen 3 måneder og hvis nødvendig bør en gjenta forsøk på seponering/dosereduksjon hver tredje måned. Medikamentene bør ikke bråseponeres på grunn fare for rebound forverring av bevegelsesforstyrrelser. Tardive dyskinesier er kontraindikasjon for bruk av antikolinergika, og effekten ved akatisi er usikker. Bruk av orfenadrin (Disipal®) bør unngås på grunn av toksisitet. Biperiden (Akineton®) og benztropin (Cogentin®) er trolig likeverdige når det gjelder effekt og bivirkninger. Alle antikolinergika har misbrukspotensiale. RELIS har ikke funnet dokumentasjon på hyppigheten av alvorlige kardiovaskulære bivirkninger.

Amantadin er et alternativ som gir færre antikolinerge bivirkninger og trolig har færre negative effekter på hukommelse og kognitiv funksjon. Det er likevel ikke et fullgodt alternativ på grunn av toksisitet og utilstrekkelig dokumentert effekt.

Referenser:

1. Malt UF et al. Lærebok i psykiatri 2003; 2. utg.: 800-2.
2. Lima AR, Weiser KVS, Bacaltchuk J, Barnes TRE. Anticholinergics for neuroleptic-induced acute akathisia. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2002, Issue 3. Art. No.: CD003727. DOI: 10.1002/14651858.CD003727.pub2.
3. Bazire S. Psychotropic drug directory 2001/02. 84-5.
4. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell 2004; 928-9.
5. Mori et al. Effects of anticholinergic drug withdrawal on memory, regional cerebral blood flow and extrapyramidal side effects in schizophrenic patients. Pharmacopsychiatry 2002; 35: 6-11.
6. WHO. Prophylactic use of anticholinergics in patients on long-term neuroleptic treatment. A consensus statement. Br J Psychiatry 1990; 156: 412.
7. Gjerden P, Slørdal L. Antikolinerge antiparkinsonmedikamenters kliniske farmakologi. En oversikt med vekt på akutt toksisitet. Tidsskr Nor Lægeforen 1998; 118: 53-5.
8. Gjerden P, Slørdal L. Dødsfall forårsaket av antikolinerge antiparkinsonmedikamenter. Analysefunn i et nasjonalt 11-årsmateriale. Tidsskr Nor Lægeforen 1998; 118: 42-4.
9. Zemishlany Z et al. Trihexyphenidyl (Artane) abuse in schizophrenic patients. Int Clin Psychopharmacol 1996; 11: 199-202.
10. Klasco RK (Ed): Amantadine (Drug Evaluation). DRUGDEX® System (electronic version). Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado, USA. Available at: http://www.thomsonhc.com (01.02.2005).
11. Crosby N, Deane KHO, Clarke CE. Amantadine in Parkinson's disease. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2003, Issue 1. Art. No.: CD003468. DOI: 10.1002/14651858.CD003468.